Banca de DEFESA: FABIO JOSE BONFIM CARDOSO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: FABIO JOSE BONFIM CARDOSO
DATA: 04/07/2018
HORA: 08:30
LOCAL: Anfiteatro do Programa de Pós-Graduação em Física
TÍTULO:

Estudo de derivados de neolignanas para a obtenção de novos inibidores da enzima Purina Nucleosídeo Fosforilase de Schistosoma mansoni através de técnicas de modelagem molecular.

 

PALAVRAS-CHAVES:

Neolignanas, Purina Nucleosídeo Fosforilase, Schistosoma mansoni,
docagem molecular, interações de hidrogênios, SmPNP, energia livre, MM-PBSA,
MM-GBSA, HsPNP.

PÁGINAS: 150
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
ESPECIALIDADE: Química Teórica
RESUMO:

Neolignanas são importantes moléculas que compreendem uma classe de produtos
naturais com uma grande variedade estrutural e inúmeras atividades biológicas, tais como antimalarial, antituberculose, anticâncer, antileishmania e antischistosoma.
Neste trabalho, as neolignanas 8.O.4’ (oxineolignanas) foram utilizadas para comporem
um banco de moléculas tendo como objetivo a realização de triagem virtual visando à
busca de possíveis inibidores da enzima Purina Nucleosídeo Fosforilase de Schistosoma
mansoni  (SmPNP), que é considerada atrativa para o desenvolvimento de novos
compostos com atividade antischistosomal. O banco de moléculas foi submetido a
estudos baseados na estrutura do alvo macromolecular SmPNP, por meio de diferentes
programas de  docagem molecular, com diferentes  funções de busca e pontuação. Foi
evidenciado que as neolignanas apresentaram valores de energia de interação
média superiores ao ligante cristalográfico hipoxantina  (HPA), demonstrando que os
compostos estudados apresentam uma maior complementaridade pelo sítio da enzima.
Posteriormente, foi realizado método de análise consensual das energias de interação dos
complexos  SmPNP-  neolignanas  obtidas da docagem molecular. A combinação dessa
análise em conjunto com as interações de hidrogênios realizadas entre os ligantes e os
resíduos de aminoácidos da enzima, possibilitou a escolha de dez estruturas das
neolignanas, sendo que dentre essas, nove interagiram com pelo menos um dos resíduos
dos  subsítios ativos do alvo macromolecular, com destaque para Tyr202 e Ser247. O
refinamento estrutural desses sistemas foi estudado utilizando dinâmica molecular, pois
leva em consideração a flexibilidade do ligante e da enzima. A avaliação da estabilidade
conformacional de cada complexo foi determinada pela análise da raiz quadrada do
desvio médio (RMSD) em relação às estruturas iniciais. Foi observado que no tempo de
40 ns de simulação, apenas os complexos formados pelos ligantes E3, E23, E16, E33 e
E10 e a enzima  SmPNP apresentaram estabilização  no curso da  simulação.
Subsequentemente, foram realizados os cálculos da energia livre de ligação para últimos
10 ns da trajetória utilizando os métodos de mecânica molecular de Poisson-Boltzmann
baseado na área de superfície (MM-PBSA) e o método de Born generalizado baseado na
área acessível do solvente  (MM-GBSA). Os resultados destacaram que, os cinco
complexos demonstraram maior estabilidade energética que o sistema SmPNP-HPA. A
decomposição da energia livre de ligação revelou que as contribuições mais favoráveis à energia livre total são oriundas de pelo menos dois subsítios ativos, sendo que Tyr202 e
Met221 são as mais significativas. Foi realizado também o estudo in silico dos compostos
E3, E23, E16, E33 e E10 e a enzima PNP humana (HsPNP) e ficou demonstrado na
docagem molecular que exceto o ligante E3, os demais compostos interagiram somente
com dois resíduos de  aminoácidos do sítio ativo da macromolécula. Os resultados da
dinâmica molecular indicaram que a formação dos complexos neolignanas-HsPNP é
favorável e que a exceção do sistema E3-HsPNP, os outros quatro complexos apresentam
uma estabilidade melhor quando se comparam com os formados com a enzima
do parasito. Para a etapa experimental do trabalho foram adquiridos os compostos E23 e
E10, dentre os cinco selecionados na dinâmica molecular. Primeiramente foi realizada a
expressão e purificação da enzima  SmPNP,  e  subsequentemente foram realizados os
ensaios de inibição enzimática de ambas as enzimas. Os resultados mostraram que esses
dois compostos apresentaram capacidade modular a atividade tanto de SmPNP e HsPNP.
As informações presentes nesse trabalho, podem ser úteis no planejamento de novos inibidores
da enzima SmPNP  com melhores afinidade e seletividade.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1682673 - FABIO ALBERTO DE MOLFETTA
Interno - 1662562 - JERONIMO LAMEIRA SILVA
Interno - 327408 - LOURIVALDO DA SILVA SANTOS
Externo ao Programa - 1866874 - AGNALDO DA SILVA CARNEIRO
Externo ao Programa - 1810764 - LUCIANA PEREIRA XAVIER