Banca de DEFESA: KELTON LUIS BELÉM DOS SANTOS

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: KELTON LUIS BELÉM DOS SANTOS
DATA: 30/06/2021
HORA: 09:00
LOCAL: webconferencia
TÍTULO:

PLANEJAMENTO MOLECULAR, SÍNTESE E RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE ISOXAZOLONAS BENZILIDÊNICAS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA

PALAVRAS-CHAVES:

isoxazolona; inflamação; antioxidante; DFT, docking molecular, síntese

PÁGINAS: 105
GRANDE ÁREA: Ciências Biológicas
ÁREA: Farmacologia
RESUMO:

O processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos é complexo, longo e de alto custo, tendo suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. A inflamação é, antes de tudo, processo útil e benéfico para o organismo, compensando quebra de homeostasia e repondo normalidade tissular. Neste trabalho se propôs planejar e sintetizar compostos baseados em isoxazolonas benzilidênicas para estimar os compostos mais promissores com atividade anti-inflamatória. A COX-2 permanece um alvo farmacêutico muito importante para o tratamento de doenças debilitantes como artrite reumatoide, osteoartrite e como preventivo agente para câncer de cólon. No entanto, permanecem questões importantes sobre os perfis benefício-risco dos Anti-Inflamatório Não-Esteroidais (AINEs) tradicionais e tanto para a classe do heterocíclico di-aril quanto para os inibidores seletivos e novos inibidores estruturalmente distintos que são seletivos para a COX-2. Com respeito a metodologia aplicada, inicialmente foi feita a validação da estrutura para a seleção do método e base usando a análise conformacional e determinação de propriedades estruturais, predição das propriedades físicas e antioxidantes, comparando o núcleo isoxazolona com flavonóides, seguido pela síntese e caracterização via RMN dos compostos estudados, predição dos perfis farmacocinéticos e toxicológicos, docking molecular na proteína COX-2 Homo Sapiens dos compostos sintetizados. Nossos resultados mostraram que a validação computacional que o método e base DFT/B3LYP 6-311G(d,p) foi selecionada pela sua aproximação com os valores experimentais. A análise conformacional mostrou que o anel B possui pouca variação de energia, identificando a presença de uma ligação de hidrogênio entre ele e a carbonila do anel isoxazolona. A predição das propriedades físico-químicas e Lipinski apresentaram resultados satisfatórios para uma boa biodisponibilidade e sem violações a regra dos 5. A atividade antioxidante mostrou que compostos podem ser ativos devido aos baixos valores de energia de potencial de ionização, que podem facilitar a doação de elétron num processo redox, destacando a contribuição do anel isoxazolona na estabilização molecular. Assim como os flavonóides, o composto isoxazolona se mostra atrativo no que se refere a atividade e estabilidade molecular, com maior viabilidade sintética, em decorrência do seu exo-anel. As estruturas sintéticas foram confirmadas por RMN de 1H e 13C. Com respeito ao perfil farmacocinético e toxicológico, os resultados foram satisfatórios, com resultado plausível como sensibilidade da pele, danos cromossomos in vitro, toxicidade ocular e fototoxicidade. O docking molecular mostrou elevada afinidade de ligação com o sítio ativo da COX-2, com exceção da KB-03, a média de energia foi de -9,8 kcal/mol, tendo LEU325 e VAL 523 como os aminoácidos de interação comum a todos. Diante disso, conclui-se que derivados de isoxazolonas possuem grande potencialidade e possibilidades de atividade, com características básicas e essenciais para prosseguir na sua aplicação em alvos além da inflamação, conforme relatos da literatura.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - ANDERSON BENTES DE LIMA
Externo ao Programa - 2278489 - CLAUDIO NAHUM ALVES
Externo à Instituição - FRANCO HENRIQUE ANDRADE LEITE
Interno - 033.371.892-53 - OSMAR ALVES LAMEIRA - EMBRAPA
Presidente - 3275769 - ROSIVALDO DOS SANTOS BORGES