Banca de DEFESA: KAREN KARLA FERREIRA DE SOUSA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: KAREN KARLA FERREIRA DE SOUSA
DATA: 30/09/2024
HORA: 15:00
LOCAL: online via Google Meet
TÍTULO:

ESTUDO DE MODELAGEM MOLECULAR DE COMPOSTOS DE PIRAZOLONAS NA ENZIMA CRUZAÍNA DO TRYPANOSOMA CRUZI PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS INIBIDORES PARA A DOENÇA DE CHAGAS

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Chagas, Cruzaína, 2D-QSAR, 3D-QSAR. Docagem. Dinâmica Molecular, Derivados de piralozonas

PÁGINAS: 42
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
ESPECIALIDADE: Química Teórica
RESUMO:

A doença de Chagas, causada pelo parasito Trypanosoma cruzi (T. cruzi), é um problema de saúde pública que afeta mais de 8 milhões de pessoas no mundo, e embora passados mais de 110 anos desde a descoberta da doença, ainda estão disponíveis apenas dois medicamentos antiparasitários, que apresentam efeitos tóxicos e adversos. A enzima cisteíno protease cruzaína (Cz) é um alvo molecular validado e promissor no desenvolvimento de novos inibidores anti-T.cruzi. Na busca de novos inibidores surgem oportunidades para o desenvolvimento de fármacos com derivados de piralozonas, que são compostos que apresentaram atividade anti-chagásica. Este trabalho tem o objetivo de planejar novos inibidores de derivados de pirazolonas para a enzima Cz utilizando-se técnicas de modelagem molecular. Assim, utilizou-se derivados de piralozonas obtidos da literatura para construir modelos de relação quantitativa estrutura-atividade bidimensional e tridimensional, 2D-QSAR e 3D-QSAR. A partir dos cálculos dos descritores e da construção do modelo pelo método dos mínimos quadrados parciais (PLS), observa-se um modelo robusto e adequado, que indica que valores mais altos de TPSA (Área de Superfície Polar Topológica) estão associados a uma menor atividade biológica para o grupo de compostos de pirazolonas. Além disso, os resultados do 3D-QSAR, por meio dos mapas de contorno estereoquímicos e eletrostáticos, sugerem que a região formada pelo anel 4,5-diidro-1H-pirazol contém informações importantes para a modificação dos substituintes, especialmente com o aumento do volume nessa região. Assim, a partir das análises dos resultados de 2D e 3D QSAR foram propostos novos compostos derivados de pirazolonas, e os resultados mostraram que todos apresentaram menores efeitos de toxidez, quando comparados aos compostos obtidos da literatura, e não houve nenhuma violação na regra de Lipinski. Além disso, a docagem dos ligantes propostos na enzima Cz demonstraram melhores valores de energia do que o composto experimental mais ativo (Cp3), sendo que estes apresentaram interações com a Cys25, que faz parte da tríade catalítica da enzima. Após a análises de toxidez, biodisponibilidade oral, parâmetros farmacocinéticos, propriedades físico-químicos e dos resultados da docagem molecular foram selecionados quatro compostos para as simulações de DM. Os resultados dos valores da raiz do desvio quadrático médio (RMSD) dos compostos propostos, além dos compostos Cp3 e Cp98 (menos ativo), indicaram que todos apresentaram valores abaixo de 1,2 Å, evidenciando estabilidade conformacional durante o tempo de simulação da DM. Destacam-se os valores de RMSD dos compostos LMM1, LMM3 e LMM4, todos inferiores a 0,76 Å. Além disso, os valores da raiz de flutuação quadrática média (RMSF) mostraram alta flexibilidade na região dos resíduos de aminoácidos Asp57-Ser64 e Ser93-His106, resultados que estão em concordância com dados da literatura.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1682673 - FABIO ALBERTO DE MOLFETTA
Interno - 1268476 - JOSE ROGERIO DE ARAUJO SILVA
Externo à Instituição - FABIO JOSE BONFIM CARDOSO