Banca de DEFESA: JOYCE KAREN LIMA VALE

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JOYCE KAREN LIMA VALE
DATA: 13/08/2018
HORA: 09:00
LOCAL: Auditório Paul Le Cointe
TÍTULO:

Homologia Molecular e Planejamento de novos nitroderivados como inibidores da enzima Dihidroorotato desidrogenase de Leishmania (Leishmania) amazonensis

PALAVRAS-CHAVES:

DHODH, Leishmania amazonensis, Docking, DFT, Dinâmica, nitroderivados, metronidazol, Benzonidazol

PÁGINAS: 55
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
ESPECIALIDADE: Química Teórica
RESUMO:

A inibição seletiva da DHODH de Leishmania tem se mostrado como um alvo terapêutico significativo contra a Leishmaniose. A estrutura cristalográfica de Leishmania major foi utilizada para verificação das interações com os ligantes propostos. A Modelagem por Homologia foi realizada para construção do ‘’looping’’ ausente no PDB original, construindo um modelo por meio do programa SWISS-MODEL, com a inserção da sequência PNVPGKP para o ‘’looping’’, a qual demonstrou resultados satisfatórios com 96,6% dos resíduos previstos dentro da região favorável. Após esta validação, uma estrutura tridimensional de Leishmania amazonensis para posterior análise, foi criada. Além disso, o objetivo do trabalho está na proposição de derivados com potencial atividade anti-Leishmaniose. Os derivados serão propostos a partir de compostos padrão como o Metronidazol e Benzonidazol, compostos nitroimidazólicos, que possuem atividade antimicrobiana e antiparasitária. As análises dos orbitais de HOMO e LUMO para os nove derivados, o BNMTZ, MTZ6 e MTZ7 apresentaram melhor estabilidade. A análise de docking para o modelo construído demonstrou que as orientações vinculativas e geometrias para o substrato EJZ e cofator FMN acoplados no sítio ativo da Leishmania amazonensis podem ser sobrepostas e são consistentes com a estrutura de raios-X publicada. Os resultados de DFT são corroborados pela análise do docking. Os melhores valores de MolDock score são: -104.346, -85.3402 e -85.0853 Kcal/mol-1, para BNMTZ, MTZ6, MTZ7, respectivamente. O BNMTZ apresentou interações e distâncias interatômicas similares ao inibidor EJZ com ligações de hidrogênio deste composto com o cofator FMN (3,4 e 3,4 Å); Ligação de hidrogênio do oxigênio N-O e Nitrogênio do grupo Nitro com a Serina 196 (2,6 e 3,0 Å); Ligação de hidrogênio do oxigênio N-O e Nitrogênio do grupo Nitro com a Asparagina 68 (2,7 e 3,0 Å); Ligação de hidrogênio do oxigênio carbonílico com a Leucina 72 (2,4 Å) e Glicina 71 (2,7 Å), além de interações estéricas.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 2278490 - DAVI DO SOCORRO BARROS BRASIL
Interno - 327408 - LOURIVALDO DA SILVA SANTOS
Externo ao Programa - 3275769 - ROSIVALDO DOS SANTOS BORGES
Externo ao Programa - 327011 - CARLOS AUGUSTO LIMA BARROS
Externo ao Programa - 1866874 - AGNALDO DA SILVA CARNEIRO
Externo à Instituição - NATALIA DE FARIAS SILVA
Externo à Instituição - NELSON ALBERTO NASCIMENTO DE ALENCAR
Externo à Instituição - JOSE LUIZ MARTINS DO NASCIMENTO