Banca de DEFESA: ANDRE LUIZ PALHETA FERREIRA DE SOUZA

Uma banca de DEFESA de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ANDRE LUIZ PALHETA FERREIRA DE SOUZA
DATA: 06/07/2018
HORA: 10:30
LOCAL: Auditorio do programa de Pós-Graduação em Física
TÍTULO:

Estudo de Modelagem Molecular de compostos derivados de heteroarilamidas e sulfonamidas.

PALAVRAS-CHAVES:

Doença de Chagas, Relação Quantitativa Estrutura Atividade, Regressão por mínimos Quadrados parciais, Docagem e Dinâmica Molecular.

PÁGINAS: 60
GRANDE ÁREA: Ciências Exatas e da Terra
ÁREA: Química
SUBÁREA: Físico-Química
ESPECIALIDADE: Química Teórica
RESUMO:

A doença de Chagas, que tem como agente etiológico o parasito Trypanossoma Cruzi (T. Cruzi) e segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) a doença afeta cerca de 7 milhões de pessoas, principalmente na América Latina. A enzima cruzaína é a mais abundante enzima da classe das cisteíno proteases do T. Cruzi e está envolvida em todo o ciclo de vida do parasito, sendo essencial na regulação da interação entre parasito e hospedeiro.  Para o tratamento da doença de Chagas há dois fármacos disponíveis o Nifurtimox e Benzonidazol, entretanto provocam fortes efeitos adversos e colaterais. Neste trabalho é descrito um estudo da relação quantitativa estrutura atividade 2D (QSAR – Quantitative Relationship Structure Activity) pelo método de regressão por  quadrados mínimos parciais (PLS – Partial Least Squares) utilizando o algoritmo de seleção ordenada de preditores (OPS – Ordered Predictor Selection), a fim de se obter modelos capazes de predizer a atividade biológica de novos derivados de HeteroarilAmidas/Sulfonamidas (HA/S). O modelo PLS obtido apresentou um ajuste (R²) de 95,7% e capacidade preditiva (Q²) 90,9%, além disso os parâmetros estatísticos, tais como o teste de Leav-N-Out (LNO), randomização da atividade biológica, detecção de amostras anômalas e teste de Fisher confirmaram a robustez e estabilidade do modelo. Nas simulações de docagem molecular com diferentes programas foram avaliados as interações, as conformações e as energias de afinidade (EA) receptor-ligante dos derivados de HA/S. Através dos valores de desvio quadrático médio (RMSD – Root Mean Square Deviation) do ligante cristalográfico da enzima cruzaína foram selecionados os programas AutoDock Vina (VINA) e Fitted (FT) para fazer a docagem dos derivados de HA/S na enzima. Os compostos melhores pontuados apresentaram ligação de hidrogênio (LH) com os resíduos da tríade catalítica (CYS25, GLY66, HIS159). Ao analisar os valores da atividade biológica experimental, os valores de atividade preditos pelo modelo PLS, energia de afinidade de docagem e as interações hidrofóbicas (IH) e LH foram selecionados três compostos à etapa de dinâmica molecular (DM). Nas simulações de DM verificou-se a estabilidade dos ligantes selecionados no sítio catalítico da enzima, os resíduos importantes na formação do complexo e os valores de energia livre. Na análise dos resultados da DM foram obtidos valores de RMSD em torno de 1,5 Å e energia livre de ligação (∆G) proximos de -25 kcal/mol por meio dos métodos de mecânica molecular de área de superfície generalizada de Born (MM-GBSA) e mecânica molecular de área de superfície Poisson-Boltzmann (MM-PBSA), sendo que a contribuição eletrostática foi um dos fatores que mais influenciaram na energia livre calculada para os ligantes selecionados.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1682673 - FABIO ALBERTO DE MOLFETTA
Interno - 1662562 - JERONIMO LAMEIRA SILVA
Externo ao Programa - 1866874 - AGNALDO DA SILVA CARNEIRO