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MARIA ELISABETE SILVA SANTOS
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CARACTERIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES GENÔMICAS EM LINHAGENS DE CÂNCER GÁSTRICO
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Data: 22/12/2022
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Linhagens celulares estabelecidas a partir de células neoplásicas e nãoneoplásicas são muito utilizadas em estudos relacionados ao câncer, como por exemplo na descoberta de genes e vias que estejam envolvidas na gênese e desenvolvimento do câncer. O câncer gástrico (CG) apresenta uma etiologia complexa, responsável por cerca de 780.000 óbitos anualmente no mundo. Tanto a etnia quanto o sexo têm influência no risco de desenvolvimento do câncer gástrico. Essa complexidade dificulta o entendimento do papel das alterações genéticas em seu desenvolvimento. Dessa forma, a caracterização das anormalidades genômicas em linhagens estabelecidas a partir de células tumorais de CG pode ajudar a encontrar novos marcadores genéticos, direcionando abordagens e tratamentos eficazes para o CG, em especial de populações nas quais há um alta incidência desse tipo de neoplasia. Poucas linhagens tumorais gástricas foram estabelecidas e caracterizadas até o momento, representando uma amostra pequena da variabilidade genética humana. No Pará, o CG apresenta taxas de mortalidade acima da médica nacional. Assim, a caracterização das anormalidades genômicas em linhagens estabelecidas a partir de pacientes dessa população, etnicamente miscigenada, pode trazer dados interessantes que nos auxiliem a entender a alta taxa de incidência de CG, bem como direcionar abordagens e tratamentos eficazes para esses pacientes. Assim, o objetivo desse trabalho foi caracterizaro genoma de duas linhagens de câncer gástrico, AGP01 e ACP03, estabelecidas a partir de amostras tumorais de pacientes paraenses, e identificar alterações no número de cópias (CNAs) por meio de Hibridização Genômica Comparativa em microarranjos (aCGH). Os resultados indicaram que ambas as linhagens ainda conservam características genômicas associadas ao CG do tipo intestinal. As regiões de ganho 7p11, 7p21, 8q24 como as mais ricas em oncogenes e as regiões de perdas 19p13, 3q25-q27, 15q21-q26 como as mais ricas em supressores tumorais em ambas as linhagens. Essas regiões já foram encontradas em outros estudos como associadas ao CG, e influenciam diretamente as vias de sinalização do ciclo celular, PI3K-AKT bem como a predisposição para infecção viral. Identificamos a perda da citobanda 9p21, que inclui um cluster de IFN do tipo 1, o que pode influenciar no escape de células tumorais da imunovigilância. Nossa análise in sílico também apontou para os genes ERBB2, MYC, CDK6, CYP51A1, ANKIB como importantes marcadores moleculares para câncer gástrico, uma vez que, tiveram o aumento da sua expressão associada ao ganho no número de cópias. Além disso, apresentaram uma super expressão em amostras tumorais do TCGA quando comparados com tecido normal, e somente ERBB2teve o aumento da expressão consistente com a piora no prognóstico. Já a relação de marcadores moleculares encontrados principalmente nos genes CYP51A1 e ANKIB ainda é pouco esclarecido no CG e devem ser melhor exploradas por experimentos in vitro e in vivo.Concluímos, assim, que as linhagens AGP01 e ACP03 conservam alterações genômicas relacionadas aos seus tipos histológicos originais, representando importantes modelos para experimentos in vitro que busquem desvendar a biologia e comportamento desses tipos tumorais, incluindo ensaios pré-clinicos.
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DANILLO JORGE FIGUEIREDO DA SILVA
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FILOGENIA E BIOGEOGRAFIA DAS ESPÉCIES DO GÊNERO Aloutta LACÉPÈDE, 1799 (PRIMATES, ATELIDAE)
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Data: 20/12/2022
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Os macacos guariba do gênero Alouatta são os Platyrrhini com a maior distribuição geográfica, ocorrendo do sul do México ao norte da Argentina. Diferentes estudos filogenéticos mostram resultados parcialmente congruentes entre eles, com algumas incertezas permanecendo. Aqui, nós investigamos as relações filogenéticas entre as espécies de Alouatta usando 24 marcadores moleculares, dois de DNA mitocondrial (mtDNA) e 22 de DNA nuclear (nuDNA). Através de análises bayesianas e de máxima verossimilhança, nós inferimos a filogenia e estimamos datas de separação entre as espécies e grupos de espécies do gênero. Dois clados foram recuperados dentro de Alouatta, um representando os indivíduos da América Trans-Andina, e outro representando indivíduos Cis-Andinos. A maioria dos eventos de diversificação ocorreram durante a época do Plioceno. Dois grupos dentro do clado Cis-Andino foram recuperados. Um desses grupos é formado por espécies que ocorrem na Mata Atlântica e no leste da Amazônia, que provavelmente se separam durante o Plioceno com o surgimento da diagonal seca. O outro grupo é composto por A. caraya, formando uma relação de grupo irmão com o complexo de espécies A. seniculus. Além disso, este estudo mostrou uma relação estreita entre A. discolor e A. belzebul, e entre A. macconnelli e A. nigerrima, que ocorrem em lados opostos do Rio Amazonas. Com sequencias de DNA de dois genes mitocondriais, disponíveis publicamente para 13 taxa de macacos guaribas, nós conduzimos uma análise de inferência bayesiana, para estimar relações filogenéticas e os tempos de divergência entre as espécies de Alouatta. Os resultados deste estudo apontam que o ancestral comum mais recente de Alouatta viveu há cerca de 6 milhões de anos, data coincidente com a formação do norte dos Andes, evento que provavelmente, levou à primeira separação em Alouatta. O oeste da Amazônia foi apontado como uma área chave da origem e diversificação dos principais grupos do gênero, além da formação da diagonal seca do continente Sul-americano. Nossos resultados indicaram que a época do Plioceno foi o período da principais diversificações e formação de grupos dentro de Alouatta. Entretanto, algumas espécies possuam origem mais recente, que datam do Pleistoceno. O táxon A. puruensis forma um grupo polifilético, agrupando-se com A. sara e/ou com A. seniculus. Logo, a validade desse táxon não se sustenta sob os dados filogenéticos
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HAIALA SOTER SILVA DE OLIVEIRA
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ASPECTOS MOLECULARES DO HOSPEDEIRO HUMANO ASSOCIADOS À INFECÇÃO E TERAPÊUTICA DA MALÁRIA
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Data: 19/12/2022
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A malária é um problema de saúde mundial, que apesar de todo esforço científico e tecnológico para sua erradicação, continua com altos índices de mortalidade e morbidade em áreas endêmicas. A Organização Mundial de Saúde reportou 241.000.000 casos e aproximadamente 627.000 mortes por malária a nível mundial, no ano de 2020. Na Amazônia, em particular, a malária constitui um importante problema de saúde ocasionando perdas econômicas e contribuindo para a precária condição de saúde das populações expostas. A existência de fatores genéticos do hospedeiro humano que conferem resistência para a malária tem sido bastante estudada. Atualmente sabe-se que este mecanismo é evidente em diferentes níveis de análise epidemiológica e muitos determinantes genéticos têm sido identificados. Dentre eles, podem ser destacados: hemoglobina S, talassemia alfa, deficiências da enzima G6PD, sistema sanguíneo Duffy, etc. Diante desse cenário, estamos propondo a investigação em quilombolas de Oriximiná, município pareaense que constitui área de risco para malária, fatores genéticos do hospedeiro humano associados a mecanismos de proteção inata e específica na malária, que poderão ajudar a esclarecer aspectos da epidemiologia da transmissão dessa patologia. Além de reforçar a necessidade de monitoramento do tratamento para evitar complicações causadas pelo uso da primaquina nos pacientes portadores de deficiência de G6PD e haplótipos CYP2D6 de atividade reduzida ou nula, que terão impacto importante no controle da malária
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CRISTINA MARIA DUARTE VALENTE
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CRIAÇÃO DE UM PAINEL INDEL PARA AVALIAÇÃO DE VARIANTES GÊNICAS ENVOLVIDAS NA REMODELAÇÃO ÓSSEA NO DESENVOLVIMENTO FACIAL
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Data: 16/12/2022
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A má oclusão tem elevada prevalência na população, e por este motivo é considerada um problema de saúde pública, por ter determinantes genéticos e ser influenciada por comportamentos, hábitos deletérios e outras patológicas. Como objetivos o estudo se propôs a identificar os fatores de risco nos marcadores investigados e criar um painel como ferramenta auxiliar de diagnóstico genético precoce. O estudo foi descritivo quantitativo, constituído por 142 indivíduos, da cidade de Belém/Pa, classificados em relação aos padrões esqueléticos e faciais utilizando a documentação pré-ortodôntica. Alguns fatores foram utilizados, como: idade, ausência de sintomas de disfunção temporomandibular (DTM), genes MYO1H e MYO9B, e quando associados, fundamentam o prognatismo. Individuos entre 18-29 anos (p= 0,015, OR=4,6) apresentaram maior risco de prognatismo do que os entre 30-49 anos (p=0,034, OR=3,5); bem como os que apresentaram na MYO1H - del (p=0,044; OR: 1,9) e MYO9B – del1/del1 (p=0,049; OR:3,2). Em relação ao retrognatismo, a MYO1H - del (p=0,046; OR: 2,4) apareceram também como fator de risco. O uso prolongado da mamadeira, e a deleção na MYO5B (p=0,026 e OR=2,1), representou um aumento no risco de retrognatismo mandibular (classe II de Angle). A deleção no FGFRL1 foi um fator de risco para homens e mulheres respectivamente, (FGFRL1 (p=0,008; OR=17,37) e (p=0,010; OR=20,03)). A deleção no COL18A1 (p=0,049; OR=22,63) foi um fator de risco para os homens enquanto a deleção no MY05B (p=0,016; OR=2,58) e uso de chupeta/dedo (p=0,002; OR=5,50) foram fatores de risco para as mulheres. A deleção no DUSP16 – del (p=0,042; OR:3,109), o padrão facial braquifacial (p=0,033; OR=1,100) e o gênero feminino (p=0,014; OR=3,152) foram fatores de risco entre 30-49 anos. Nossos resultados sugerem algumas vias genéticas que desempenham importante papel na variação esquelética anteroposterior e vertical observada em pacientes com má oclusão e no tipo de má oclusão esquelética. Observamos associações que encorajam outros estudos no sentido de ampliar os conjuntos de dados, em outras populações, com outros perfis genéticos e ambientais, resultando em um conjunto de dados ainda mais influentes para confirmar nossos achados e possivelmente identificar novas variantes funcionais.
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PAULA BARAUNA DE ASSUMPCAO
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ANÁLISE DE MUTAÇÕES GERMINITIVAS NO ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
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Data: 15/12/2022
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O adenocarcinoma gástrico permanece como grave problema de saúde pública mundial e, especialmente, na região norte do Brasil apresenta incidência e mortalidade elevadas. A maioria dos diagnósticos ocorre em fase avançada da doença, comprometendo os resultados terapêuticos. A identificação de indivíduos sob maior risco para esta neoplasia poderia proporcionar o desenvolvimento de estratégias de rastreamento, favorecendo diagnósticos mais precoces e desfechos clínicos menos graves. Dentre as situações clínicas cujo risco é sabidamente superior destacam-se as famílias com câncer gástrico hereditário. Entretanto, a frequência de diagnósticos de cânceres gástricos hereditários é pequena, e há poucos marcadores moleculares reconhecidos nestas síndromes, não obstante haver significativo número de pacientes diagnosticados em idades inferiores às usuais e/ou com múltiplos casos familiares, nos quais não é possível estabelecer um diagnóstico molecular de adenocarcinoma gástrico hereditário. Objetivando explorar a ocorrência de mutações germinativas potencialmente relacionadas ao risco de adenocarcinoma gástrico em pacientes jovens, 95 indivíduos diagnosticados com esta neoplasia até a idade de 50 anos, foram submetidos a sequenciamento completo de exoma séricos, em plataforma NGS. Foram calculados o número total de mutações germinativas e em subsets de genes específicos, sabidamente relevantes para câncer, e comparados com indivíduos sem câncer, grupo composto por ameríndios. Nenhuma das mutações classicamente descritas como causais ocorreu nos pacientes investigados. Entretanto, foram encontradas diversas mutações germinativas potencialmente relacionadas ao risco aumentado, que atualmente não são relacionadas à carcinogênese e requerem validações complementares. O número total de mutações germinativas (GMB) foi superior no grupo de portadores de câncer gástrico, com significado estatístico, podendo, caso validado em outras séries, se tornar um potencial teste minimamente invasivo para identificar indivíduos com risco aumentado para câncer gástrico. Adicionalmente os subsets GHFI (mutações germinativas de alto impacto funcional), GMEd (mutações germinativas de alto impacto funcional em genes com descrição clínica de doenças em geral), Ghallmark (mutações germinativas de alto impacto funcional em genes descritos com hallmarks) também apresentaram diferenças estatísticas significativas, com números superiores no grupo câncer quando comparado ao grupo sem câncer. Em relação ao subset GRepRep (mutações germinativas de alto impacto funcional em genes de replicação e reparo), não obstante o grupo câncer ter número de mutações superior ao grupo não câncer, o pequeno número de mutações encontradas em ambos os grupos possivelmente contribuiu para que não fosse alcançado impacto estatístico. A via classicamente relacionada ao câncer hereditário (CDH1), quando investigada pelo subset de genes específicos (GCDH1path), demonstrou pequeno número de mutações em ambos os grupos, e nenhuma mutação reconhecidamente patogênica, fortalecendo a hipótese de que outras alterações germinativas estão envolvidas na gênese do câncer gástrico hereditário.
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ANTONIO ANDRE CONDE MODESTO
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ANÁLISE SISTEMÁTICA DE POTENCIAIS VARIANTES INDELS DE MIRNAS EM PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO NO ESTADO DO PARÁ
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Data: 14/12/2022
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O Câncer Gástrico (CG) é uma doença multifatorial, complexa e agressiva, na qual fatores como alterações genéticas, epigenéticas e ambientais contribuem para o surgimento e progressão da doença. O fator genético é favorecido através das mutações gênicas e da epigenética, pois ambas influenciam no controle de proliferação e morte celular. Os biomarcadores do tipo MIRNA têm papel crucial no mecanismo de adoecimento de inúmeras enfermidades humanas, e pode ser também interpretado como marcadores do seu processo, prognóstico, diagnóstico e na avaliação da resposta ao tratamento. Nossa pesquisa investigou a genotipagem de marcadores INDELs, relacionados a diversas vias envolvidas no câncer, em pacientes com diagnóstico médico de câncer gástrico. Os marcadores, foram genotipados em uma única reação de PCR e posteriormente, submetidos a eletroforese capilar. Após a conclusão de nossas análises, obtivemos a padronização de um painel com 11 biomarcadores, avaliamos a susceptibilidade e a associação aos dados clínicos dos pacientes com CG. Logo, encontramos associações significativas em três INDELs: hsa-mir-4463_rs5877455, hsa-mir-3945_rs145931056 e hsa-mir-548H-4_rs150141473 associados ao risco aumentado, porém o hsa-mir-920_rs66686007 e hsa-mir-3652_rs62747560 associados ao risco diminuído desenvolver o CG. O hsa-mir-4463_rs5877455 também apresentou dados clínicos com associação significativa para risco aumentado para adenocarcinoma do tipo Lauren difuso, para tumores desenvolvidos na região não-cárdia e para diagnóstico precoce do CG. Além disso realizamos validação dos marcadores em 27 casos de CG pertencente ao estudo pela técnica de RNAseq, na qual analisamos níveis de expressão do transcrito nos tumores sólidos e tecidos adjacentes de CG. Nossos dados corroboram para a importância destes biomarcadores na análise genética e clínica dos pacientes portadores do adercinoma gástrico
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LUANA FRANCA CALANDRINI DE AZEVEDO
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AVALIAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE ANTIOXIDANTE E EFEITOS BIOLÓGICOS DE ANNONA GLABRA E EUTERPE OLERACEA
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Data: 14/12/2022
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A formação no nosso saber etnobotânico ocorreu e ainda ocorre de forma lenta, sendo baseado em técnicas de observação e experimentação. Atualmente, sabe-se que preparos vegetais podem exibir além de efeitos de toxicidade, também o antioxidante, de captura de radicais livres e de antimutagênese, quando protege ou reverte danos causados no material genético. Diante disto este trabalho objetiva avaliar os efeitos in vitro de duas plantas já utilizadas: a Euterpe oleraceae, conhecida como açaí, a partir do extrato etanólico dos caroços de açaí preto (AP) e branco (AB) e a Annona glabra, conhecida como araticum-do-brejo, pelo extrato etanólico (EE), fração metanólica (FM) e a rutina (RUT), substância isolada obtida da FM, oriundos da casca do caule desta planta. Após o preparo e caracterização dos extratos e seus derivados, foi realizado o teste de avaliação avaliaçantioxidante DPPH nas concentrações crescentes de 6,25 µg/mL a 400 µg/mL para todas as substâncias testadas. Para os testes in vitro, foram utilizadas duas linhagens celulares estomacais, a gástrica normal (MNP01) e de adenocarcinoma gástrico (ACP02). Com extratos de AP e AB foi realizado o teste do MTT nas concentrações de 6,25 µg/mL a 400 µg/mL, em que para avaliação do potencial citoprotetor, as mesmas concentrações foram testadas concomitante a doxorrubicina (DOX) (200 µg/mL). Para o ensaio do micronúcleo (MN) foram utilizadas apenas as concentrações de 25 a 200 µg/mL Já para EE, FM e RUT o MTT foi testado nas concentrações 6,25 a 200 µg/Ml e o micronúcleo nas concentrações de 25 a 200 µg/mL. Os testes de apoptose e necrose e ciclo celular ocorreram apenas com EE e FM nas concentrações de 100 e 200 µg/mL. Como resultados, para o araticum-do-brejo, EE, FM e RUT exibem potencial antioxidante, sendo EE e FM com maior potencial. O teste do MTT e o teste de apoptose e necrose revelam a ausência de atividade citotóxica das substâncias testadas e o ensaio do micronúcleo não exibe a presença de MN ou outras anomalias, porém demonstra uma redução do índice de divisão nuclear em ACP02 apenas para FM e em MNP01 em EE e FM. Esta alteração na divisão celular também foi observada no teste de ciclo celular, sugerindo que mais avaliações de possíveis danos no DNA nas fases do ciclo e análises moleculares em genes específicos relacionados sistema de reparo possam elucidar melhor os resultados. Para o açaí, DPPH revela que os dois extratos são antioxidantes, sendo o AP 30% mais eficiente quando comparado a AB. Nos testes in vitro, o ensaio do micronúcleo exibe ausência de genotoxicidade e o teste do MTT demonstra ausência de citotoxicidade em ACP02 e uma pequena redução da viabilidade em MNP01 em 400 µg/mL. Neste teste também foi observado que ambos extratos protegem as duas linhagens nas concentrações de 200 e 400 µg/mL, provavelmente pela atividade antioxidante. Acreditamos que uma melhor investigação do potencial citoprotetor seja fundamental, uma vez que antioxidantes exógenos podem contribuir para a prevenção ou minimização de sintomas de diversas enfermidades como o câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.
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HELBER GONZALES ALMEIDA PALHETA
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CONSOLIDAÇÃO DE PREDITORES DE PATOGENICIDADES COM TÉCNICAS DE INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL: APLICAÇÕES PARA ANÁLISE DE VARIANTES CLÍNICAS
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Data: 09/12/2022
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Todo processo de decisão clínica que envolve o diagnóstico genético exige um alto grau de complexidade. Nas etapas humanas, naquelas que dependem das interpretações de um especi- alista, obter informações mais assertivas sobre as variantes genéticas torna-se fundamental. O ClinVar armazena cerca de 774.000 associações genéticas e registros clínicos, porém um grande conjunto ainda encontra-se com conflito de interpretação (CI) e significado incerto (VUS). O presente estudo tem por objetivo aplicar técnicas de machine learn para criar um meta-preditor baseado em Random Foreset (AmazonForest) para previsão de patogenicidade de variante genética para apoiar a interpretação de tratamento clínico no nível genômico. Na metodologia, utilizamos dados ClinVar anotados com SnpEff/SnpSift(v4.3) para oito predito- res de impacto funcional catalogados (FATHMM, SIFT, PolyPhen-2 (HDIV), PolyPhen-2 (HVAR), PROVEAN, MutationAssessor, MutationTaster2 e LRT) e além disso avaliamos o desempenho de vários algoritmos de aprendizado de representação, como autoencoders, para propor uma melhor estratégia de classificação. Nós aplicamos o AmazonForest na base completa do dbNFSP(4.0) e exploramos os genes envolvidos em dez vias de sinalização rela- cionadas ao câncer. Da integração do AmazonForest com toda base do dbNSFP, encontramos um conjunto de 3.468.526 variantes altamente suspeitas com patogênicidade (probabilidade de FR >= 0,95). Já nas vias de sinalização relacionada ao câncer (ciclo celular, Hippo, Myc, Notch, NRF2, PI-3-Kinase/Akt, RTK-RAS, sinalização TGFβ, P53 e beta-catenina/WNT (SANCHEZ-VEGA et al., 2018) encontramos 935 variantes genéticas 536 variantes genéticas raras com diversidade genética entre as populações continentais. De acordo com dados do COSMIC, 84 variantes raras estão relacionadas a carcinoma, neoplasia linfoide, glioma, melanoma maligno e neoplasia hematopoiética. Em relação ao modelo AmazonForest e a geração de um novo conjunto enriquecido sobre as informações do dbNSFP, fornecemos um potencial recurso computacional para auxiliar em estudos genômicos de doenças complexas como o câncer.
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LUCAS BRABO ROTELLA
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INTERFERÊNCIA DE VARIANTES GÊNICAS NO RISCO DO DESENVOLVIMENTO DE PANCREATITE DURANTE O TRATAMENTO DE LLA COM PEG ASPARAGINASE
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Data: 06/12/2022
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A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é uma patologia maligna dos linfoblastos B ou T caracterizada pela expansão clonal de células precursoras linfoides, sendo a neoplasia infantil mais frequente. O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou para o triênio de 2020-2022 aproximadamente 10.800 novos casos de leucemias no Brasil. Ademais, somente na região Norte, para o ano de 2020, foram estimados aproximadamente 320 novos casos entre homens e mulheres. Para o tratamento de LLA, um dos principais e efetivo agente quimioterápico é a asparaginase, demonstrando uma alta eficiência terapêutica, contudo, sua utilização demonstrou diversas complicações, como hipersensibilidade, hepatotoxicidade e desenvolvimento de pancreatite associada a asparaginase (PAA). Buscando reduzir os efeitos adversos, foi desenvolvida uma nova formulação, a PEG asparaginase (PEG ASNase), que demonstrou reduzir esses efeitos nocivos durante o tratamento, porém com oscilações interpessoais, tanto na eficiência quanto na adversidade dos efeitos. Variantes genéticas em MYBBP1A (co-repressor NF-kB), CPA2 (uma carboxipeptidase pancreática), RGS6 (regulador de sinalização da proteína G) e ULK2 (regulador de autofagia de células do pâncreas) apresentam relação com a fisiologia das células pancreáticas, influenciando na resposta deste órgão frente ao tratamento por PEG ASNase, afetando a efetividade e favorecendo o desenvolvimento de pancreatite. Diante disso, este estudo buscou avaliar o impacto das variantes (rs3809849, rs3807342, rs199695765, rs17179470 e rs281366) neste grave efeito adverso, objetivando encontrar biomarcadores preditores de PAA e assim colaborarem na modulação da conduta terapêutica dos pacientes com LLA. Ensaios Taqman para discriminação alélica foram realizados em 35 pacientes submetidos a terapia com PEG ASNase em um hospital de referência em oncopediatria no Estado do Pará. As associações entre genótipos e frequências alélicas com a PAA foram averiguadas por Exato de Fisher, Qui- uadrado e Regressão (p≤0,05). Nossos resultados apontaram uma associação entre os genótipos GT de RGS6 e CT de ULK2 com a PAA, com risco na ordem de aproximadamente 8 vezes na presença de ambos. Estas variantes gênicas podem colaborar nas decisões sobre o protocolo com uso de PEG ASNase, e assim auxiliar na redução da PAA em pacientes pediátricos com LLA.
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RAFAEL RODRIGO LIEUTHIER DA SILVA
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ASSOCIAÇÃO DA REGIÃO INTERGÊNICA HBBP1 E BGLT3 COM O NÍVEL DE HbF EM PACIENTES COM BETA-HEMOGLOBINOPATIAS NO ESTADO DO PARÁ
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Data: 05/12/2022
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As beta-hemoglobinopatias pertencem a classe dos distúrbios genéticos mais difundidos do mundo. Na grande maioria dos casos essas desordens são decorrentes de mutações pontuais nos genes responsáveis pela síntese de globinas tipo beta. Essas mutações provocam uma série de alterações fisiopatológicas ao portador. A grande quantidade de mutações, em conjunto com o complexo processo de regulação de síntese das cadeias globínicas, geram um mosaico clínico. Os níveis de hemoglobina fetal são um dos principais fatores associados a melhora clínica de indivíduos portadores de beta-hemoglobinopatias. A região HBBP1-BGLT3 tem sido associada como tendo um papel critico na transição da transcrição de globinas fetais para as hemoglobinas do adulto devido a sua atuação na conformação tridimensional da cromatina. O objetivo do trabalho foi analisar polimorfismos na região HBBP1-BGLT3 (rs10128556, rs2071348, rs16912210, rs7924684, rs11036415) em portadores de beta-hemoglobinopatias atendidos pelo Hemocentro do estado do Pará (HEMOPA) para identificar mutações presentes nessas regiões, bem como comparar com o banco de dados públicos, e calcular o impacto dessas mutações nos níveis de hemoglobina fetal. Os resultados do estudo revelam que os polimorfismos rs16912210 e rs7924684 demonstraram associação com os níveis de hemoglobina fetal e que a presença de apenas um alelo mutante do rs7924684 é capaz de alterar esses níveis.As comparações com bancos de dados públicos revelaram valores estatisticamente significativos para quase todos os valores comparados. Os resultados do estudo estão de acordo com diversos estudos publicados acerca da influência desses polimorfismos nos níveis de hemoglobina fetal. As divergências encontradas podem sem explicadas por características únicas de cada população, demonstrando que a herança e a influência desses polimorfismos ocorrem de forma diferenciada em diversas partes do mundo, e que o nosso estudo pode apresentar um novo capítulo na elucidação desses processos.
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ANDREZA PALOMA GÓES OLIVEIRA
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CARACTERIZAÇÃO DOS GENES DE RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS NO RESERVATÓRIO DA USINA HIDRELÉTRICA TUCURUÍ
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Data: 01/12/2022
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Tucuruí é a segunda maior Usina Hidrelétrica (UHE) inteiramente brasileira, o lago artificial modificou o ecossistema da região. Muitos microrganismos patogênicos e de vida livre que abrigam Genes de Resistência a Antibióticos (ARGs) estão adaptados para viver em habitats aquáticos, o que torna os rios possíveis fontes de ARGs. Este trabalho tem como objetivo descrever a ocorrência e a abundância de ARGs de acordo com a variabilidade espacial e sazonal no lago da UHE Tucuruí. As amostras foram coletadas das camadas Fótica, Afótica e Sedimentar das estações Montante 1 e Montante Novo Repartimento, durante o verão e o inverno da Amazônia. As amostras de DNA foram extraídas e sequenciadas na plataforma Ion Proton para análise metagenômica. Megahit foi uilizado para montagem de novo das reads, as Open Reading Frames (ORFs) foram previstas pelo Prodigal, e os ARGs foram obtidos a partir das bases de dados CARD e MEGARES. Os contigs que continham ARGs foram gerados para as análises posteriores. A análise estatística foi avaliada no R, utilizando o pacote ggplot2. O inverno amazônico e a superfície da água apresentaram abundâncias e diversidades significativas de ARGs no lago da UHE Tucuruí, indicando que a influência humana neste lago representa um dos motivos de preocupação com a disseminação desses genes, principalmente durante o período chuvoso.
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ADAN RODRIGUES DE OLIVEIRA
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CONSTRUÇÃO DE UM PIPELINE PARA ANÁLISE METAGENÔMICA
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Data: 28/11/2022
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A metagenômica é normalmente aplicada para compreensão da análise de diversidade em um ambiente. No desenvolver desses estudos, foi possível entender que seu desenvolvimento se deve principalmente ao crescimento do campo computacional que consegue auxiliar o desenrolar desse estudo de maneira direta. A utilização e automação de rotinas computacionais se tornam uma tendência nos laboratórios de estudos genéticos e metagenômicos, tanto quanto a produção dos mesmos. Dessa forma o presente projeto visou a produção de um pipeline voltado para educação e que execute análises metagenômicas de rRNA 16s, dando foco a análises de diversidade e de taxonomia. A produção da ferramenta visou a utilização das linguagens Python, R e Shell, além da integração da interface gráfica “Tkinter”, presente nos repositórios Python. As rotinas automatizadas nesta ferramenta, começam utilizando o Usearch para a preparação dos dados; mesclando os arquivos de entrada “fastq”, aplicação do filtro de qualidade, a busca por leituras únicas, o agrupamento das sequências em OTUs, criação das tabelas de OTUs e a tabela de dados taxonômicos. Em seguida a execução de análises de ACE, CHAO1, Shannon, Simpson e Simpson Inverso, utilizando o software R. Por último, o pacote “canvas” do python agrupa os resultados, plotando e montando um report final que possa auxiliar nas análises de resultados e discussão dos mesmos, além de se tornar uma boa ferramenta no ensino da interpretação desses dados finais. A necessidade de aplicação da bioinformática na área educacional deve-se ao constante avanço que ocorre no passo do desenvolvimento da tecnologia, dessa forma o Metadoon Pipeline se faz presente sendo passível de aplicações dentro de sala de aula.
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MILLA DE ANDRADE MACHADO
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DINÂMICA CROMOSSÔMICA EVOLUTIVA NO GÊNERO GYMNOTUS
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Data: 28/11/2022
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Gymnotidae é uma família de peixes elétricos pertencente à ordem Gymnotiformes, com distribuição extensa pela região neotropical. Com dois gêneros e 46 espécies validas, possui uma grande variação cariotípica e forte dinâmica cromossômica, sendo alvo de estudos cromossômicos, morfológicos e filogenéticos que tentam entender a relação das espécies nesse grupo e sua evolução. O número diplóide em Gymnotidae varia de 2n=34 a 2n=54, apresentando uma grande diversidade cariotípica. Estudos mais recentes de citogenética e análises moleculares mostram resultados importantes quanto à diversidade de sequências repetitivas e reorganização genômica no gênero. Esse estudo visa entender a dinâmica evolutiva do grupo através do mapeamento por pintura cromossômica os cariótipos das especies Gymnotus catalão, G. pantanal e da identificação, caracterização e mapeamento de sequências repetivas obtidas a partir do sequenciamento genomico de G. catalão.
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ANDREZA JULIANA MOREIRA DA COSTA
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ANCESTRALIDADE GENÔMICA E ESTUDO DE EXPRESSÃO GÊNICA DO GENE GUBS SOB EFEITO DE UMA NOVAVARIANTE NA MUCOPOLISSACARIDOSE VII
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Data: 25/11/2022
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A mucopolissacaridose (MPS) tipo VII é uma desordem de depósito lisossômico de origem autossômica recessiva, resultado da deficiência de em uma enzima lisossomal, causando acúmulo de glicosaminoglicanos ou problemas em vias metabólicas secundárias. Possui sintomatologia sistêmica que abrange principalmente displasia esquelética, características faciais acentuadas, problemas cardiovasculares, hepatoesplenomegalia e hidropsia fetal. Os tipos de MPS apresentam frequências diferentes em populações distintas. Muitas variantes patogênicas que causam as MPS costumam ser relacionadas a determinados grupos étnicos resultantes de possível efeito fundador. A variante mais frequente no gene GUSB que causa MPSVII é a p.Leu176Phe. Este estudo tem como objetivo investigar o efeito de uma variante nova (p.Leu292Pro) sobre a expressão do gene GUSB. Além disso, foi investigada a ancestralidade de 5 pacientes com MPS VII, considerando a contribuição ameríndia, africana e europeia. Para o estudo de expressão, foram coletadas amostras de sangue periférico de 20 indivíduos, que compõem o grupo sem a doença, do paciente com MPS VII em heterozigose composta (p.Leu176Phe/p.Leu292Pro) e dos pais do paciente. O método utilizado para analisar a expressão do RNAm de GUSB foi a Transcrição Reversa seguida da Quantificação por PCR. A análise de ancestralidade foi realizada por PCR multiplex utilizando marcadores INDEL. As análises permitiram a identificação de proporções diferentes na contribuição populacional da amostra de pacientes com MPS VII com a maior contribuição europeia a qual se mostra significativamente distinta (p = 0.0031) da contribuição africana. A análise de expressão relativa pelo método do 2-ΔCT mostrou a expressão superior do gene GUSB do paciente com MPS VII comparado ao grupo sem a doença. Na comparação entre os ciclos de amplificação 14/20 amostras apresentaram resultados significativamente diferentes do paciente com MPS VII. Os pais também apresentaram valores diferentes (p < 0,05) para os ciclos de amplificação. A predição in silico da nova variante indicou como patogênica por modificar uma região conservada da proteína. Quanta à ancestralidade, é possível supor que a variante p.Leu176Phe apresenta origem europeia. Houve discordância entre os níveis de RNAm para GUSB e a dosagem da enzima beta-glucuronidase sintetizada. A nova variante Leu292Pro é indicada como patogênica, mas ainda é preciso elucidar seus efeitos sobre o fenótipo da MPS VII
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ANNA CAROLINE MOREIRA PICANÇO
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EXPRESSÃO DE RNAs CIRCULARES NO CÉREBRO DE ZEBRAFISH (DANIO RERIO) SOB CONDIÇÕES DE HIPÓXIA: UM MODELO DE ESTUDO
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Data: 10/11/2022
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Hipóxia é uma condição resultada da baixa oxigenação nos tecidos orgânicos, e um fator essencial para o entendimento dos acidentes vasculares cerebrais e do câncer, que são as maiores causas de morte mundialmente. Com base nisso, faz-se necessário o estudo da hipóxia para identificar biomarcadores moleculares associados. Os RNAs não-codificantes (ncRNA) são uma classe de RNAs que não sintetizam proteínas, mas que apresentam outras funções como intermediários de processos biológicos. Os RNAs circulares (circRNA) estão incluídos nessa classe, apresentando estrutura circularizada e relacionados a inúmeras doenças, e por conta dessa especificidade, essas moléculas se tornam excelentes candidatas para serem biomarcadores de hipóxia, o que pode levar ao melhor entendimento de doenças relacionadas. Zebrafish é uma espécie utilizada como modelo genético em diversas áreas de pesquisa, de estudos genômicos a testes farmacológicos, além de apresentar facilidade de criação em cativeiro. Esse organismo pode simular os efeitos da hipóxia de forma similar aos efeitos biológicos que ocorrem no organismo humano, por conta do alto nível de homologia genômica. O objetivo desse trabalho é realizar análise do perfil de expressão dos circRNAs no cérebro em condição de hipóxia, utilizando o zebrafish como organismo modelo.
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ESDRAS EDGAR BATISTA PEREIRA
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ASSOCIAÇÃO ENTRE POLIMORFISMOS DOS GENES UGT1A1, IL1A, NFKB1, PAR1, TP53 E UCP2 E A SUSCEPTIBILIDADE AO CÂNCER DE PULMÃO
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Data: 31/10/2022
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O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais frequentes no mundo. O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) representa a grande maioria das neoplasias pulmonares. Por ser uma doença complexa, sua formação ocorre em vários estágios, decorrentes de interações entre fatores de risco ambientais, como tabagismo, e suscetibilidade genética individual. Nosso objetivo foi investigar associações entre polimorfismos genéticos e o risco para o câncer de pulmão. Trata-se de um estudo, caso-controle, que incluiu 276 indivíduos com e sem câncer. As amostras foram analisadas para os polimorfismos do gene UGT1A1 (rs8175347), NFKB1 (rs28362491), PAR1 (rs11267092), TP53 (rs17878362), IL-1A (rs3783553), UCP2 (INDEL 45-pb) e genotipados em PCR, seguido de análise de fragmentos em que aplicamos um conjunto previamente desenvolvido de marcadores ancestrais informativos. Usamos regressão logística para identificar diferenças nas frequências alélicas e genotípicas entre os indivíduos. Para o UGT1A1 (rs8175347), indivíduos com o alelo TA7 têm maior chance de desenvolver adenocarcinoma de pulmão (p = 0,035; OR: 2,57), assim como aqueles com genótipos relacionados de atividade enzimática reduzida ou baixa: TA6/7, TA5/7 e TA7/7 (p=0,048; OR:8,41). Indivíduos com TA7/7 homozigotos têm maior chance de desenvolver carcinoma espinocelular de pulmão (p=0,015; OR=4,08). Indivíduos com genótipo Del/Del do polimorfismo NFKB1 (rs28362491) (p=0.018; OR=0.332) demonstraram efeito protetor para o desenvolvimento CPNPC, similar ao observado nas variantes do PAR1 (rs11267092) (p=0.023; OR=0.471) e do TP53 (rs17878362) (p=0.041; OR=0.510). Além disso, indivíduos com o genótipo Ins/Ins do polimorfismo IL-1A (rs3783553) demonstram maior risco para o CPNPC (p=0.033; OR=2.002), assim como os voluntários com Del/Del do UCP2 (INDEL 45-pb) (p=0.031; OR=2.031). Os seis polimorfismos investigados podem contribuir para a susceptibilidade especificamente para o CPNPC, adenocarcinomas e carcinomas espinocelulares.
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CRYSTIAN RAFAEL COSTA BATISTA
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FILOGEOGRAFIA E ESTRUTURAÇÃO POPULACIONAL DE DESMODUS ROTUNDUS (CHIROPTERA: PHYLLOSTOMIDAE) NA AMÉRICA DO SUL A PARTIR DE MARCADOR MITOCONDRIAL
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Data: 27/10/2022
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O morcego hematófago Desmodus rotundus, também conhecido como morcego-vampirocomum, tem ampla distribuição nas áreas tropicais e subtropicais do Novo Mundo, ocorrendo do norte do México ao sul do Uruguai. Desta forma, é esperado que espécies com extensas distribuições geográficas possam consistir em duas ou mais unidades evolutivas. Sendo o D. rotundus o principal vetor do vírus da raiva, faz-se ainda mais necessário entender o tipo de estruturação e se há algum nível de fluxo gênico entre as populações, pois isto pode levar a dispersão do vírus. Sendo assim, no presente trabalho realizamos um estudo filogeográfico da espécie D. rotundus de diversas populações ao longo de sua distribuição, com foco no território brasileiro, utilizando o marcador mitocondrial citocromo b. Combinando dados publicados com novas sequências de DNA mitocondrial, foi coberta a maior área de distribuição do morcego vampiro até então. As análises filogenéticas e de estruturação populacional deram suporte a existência de 7 clados principais: CA (América Central), AMC (Amazônia/Cerrado), AF (Floresta Atlântica), PAN (Pantanal) e outros 3 clados do Peru (AUH, MAC e LIMA). Da mesma forma, observou-se uma clara mistura entre a maioria dos diferentes grupos, com compartilhamento de haplótipos que podem indicar fluxo gênico em ambos os sentidos entre as populações da América Central, Amazônia/Cerrado, Floresta Atlântica e Pantanal. Os resultados dão suporte a estudos anteriores que sugerem a presença de diversidade críptica no complexo D. rotundus e fornecem, pela primeira vez, indícios de fluxo gênico que potencialmente pode ter influência direta na dinâmica de dispersão de diferentes cepas do vírus da raiva, representando uma séria preocupação para a saúde e economia, sendo, portanto, de grande relevância.
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NATASHA MONTE DA SILVA
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IDENTIFICAÇÃO DE VARIANTES ASSOCIADAS AO DIABETES MELITUS TIPO 2 EM POPULAÇÕES NATIVA AMERICANAS DA AMAZÔNIA BRASILEIRA
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Data: 21/10/2022
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O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é um agravo de saúde crônico, caracterizado pelo o aumento das concentrações de glicose no sangue devido a redução da resposta tecidual à insulina produzida pelo organismo. Embora ocorra com mais frequência como consequência da obesidade, observa-se que a doença também está associada a características genéticas. Dados recentes mostram que o diabetes apresenta herdabilidade prevista de 30-70%; adicionalmente, mais de 100 loci genéticos que afetam o risco de DMT2 já foram identificados, evidenciado assim a significativa influência da genética no risco da doença. Entretanto, apesar da grande quatidade de informações atuais relacionadas à genética desta doença, a maioria apresenta como objeto de estudo populações européias e asiáticas. Por este motivo, é de interesse estudar os fatores de risco metabólicos em outras populações com prevalência particularmente alta de diabetes, como é o caso de indivíduos com ancestralidade nativa americana, uma vez que evidenciou-se que o risco genético de desenvolver DMT2 aumenta em paralelo com a proporção de ascendência deste grupo. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil molecular de 10 genes envolvidos no risco ao DMT2 por meio da análise do exoma de populações ameríndias da Amazônia. Para isto, foram analisadas amostras de 64 nativos americanos pertecentes a 12 diferentes etnias amazônicas. As bibliotecas de exoma foram preparadas usando os kits comerciais e as reações de sequenciamento foram executadas na plataforma NextSeq 500 ® (Illumina ® , San Diego, CA, EUA). As frequências de alelos das populações nativa americanas foram obtidas por contagem alélica e comparadas com as outras populações avaliadas no estudo (americana, africana, leste-asiática, sul-asiática e europeia). Os resultados mostraram que as populações nativas americanas apresentam particularidades tanto quando avaliadas isoladamente, quanto quando comparada às demais populações estudadas. Tais particularidades poderiam ser melhor exploradas a partir da realização de estudos genéticos funcionais, a fim de melhor compreender o perfil de genes associados ao DMT2 em populações indígenas, facilitando assim o direcionamento dos esforços para prevenção e redução do custo no manejo do DMT2 nestas populações.
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DÉBORA MONTEIRO CARNEIRO DO VALE
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DETECÇÃO DE SEPSE EM PLAQUETAS USANDO MicroRNAs E ANTÍGENOS DE MEMBRANA EM PACIENTES INFECTADOS E NÃO INFECTADOS COM SARS-COV-2
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Data: 14/10/2022
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O presente estudo propõe legitimar na sepse uma característica encontrada em plaquetas que sofrem lesões de armazenamento em bancos de sangue, que é o aumento da expressão do miRNA miR-320a em relação ao miR-127. Em condições fisiologicamente normais, observa-se uma relação inversa. O objetivo deste estudo foi verificar se a análise da expressão de miR-320a e miR-127 em plaquetas poderia detectar uma diminuição em sua viabilidade e função devido à presença de patógenos no sangue de pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva. Também investigamos a expressão de antígenos de membrana sensíveis à ativação plaquetária. Dos 200 pacientes analisados, apenas aqueles que desenvolveram sepse (140) apresentaram uma quantidade relativa de miR-320a maior do que a de miR-127. Essa característica e a expressão aumentada dos antígenos de membrana P2Y12, D62P, CD41 e CD61 mostraram associação significativa (p < 0,01) com todos os tipos de sepse avaliados neste estudo. Além disso, 40% dos pacientes internados por sepse tiveram resultados negativos para as primeiras ulturas. Concluímos que a análise da expressão de miR-127 e miR-320a combinada com avaliação de antígenos de membrana, em associação com os parâmetros clínicos e diagnósticos disponíveis, são ferramentas importantes para detectar o início da sepse.
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ANA LIDIA QUEIROZ CAVALCANTE
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TRANSCRIPTOMA DIFERENCIAL DA INFECÇÃO DE LINHAGEM CELULAR DE MACRÓFAGOS DE MURINO POR Corynebacterium pseudotuberculosis
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Data: 14/10/2022
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Ascélulashospedeiraseucarióticasestãosujeitasàinfecçãopordiversospatógenoscomo
bactérias e à medida que a infecção inicia é desencadeada uma cascata dinâmica deeventos
queculminacompadrõesalteradosdeexpressãogenéticaemambososorganismosem
interação.Parasobreviverdentrodeumhospedeiro,ospatógenos apresentamdiversas
alternativasparaviabilizarseucrescimentopormeiodareplicaçãorápida.Commecanismos
tãodiversosenvolvidosemcadaetapadainfecçãonohospedeiro,acompreensãodaresposta
imunedohospedeirofrenteainfecçãoéimportanteparaoestudodarelaçãopatogeno-
hospedeiro. E estudos de RNA-Seqviabilizamosestudosdeexpressãodiferencialem
determinadas condições.Deste modo, neste estudo foi realizado analises de perfil de
expressãodiferencialdegenesenvolvidosnarespostaimunedo hospedeirofrenteàinfecção
por Corynebacterium pseudotuberculosis. As células utilizadas como modelo de hospedeiro
foialinhagemcelulardemurinoRAW264.7fornecidascomercialmentepeloBancode
Células do Rio de Janeiro (BCRJ). A linhagem de C. pseudotuberculosisPA09foiobtida
porcoletadeanimalcontaminadoediagnosticadocomLinfadeniteCaseosa.Ainfecção
celularfoirealizadadurantetrêshorascomMOI5,posteriormenteORNAtotaldacélula
dohospedeirofoiextraídoeavaliadoquantoaintegridadeequantidade.Atravésdeum
protocolo de preparode biblioteca paramRNAfoisequenciado, pela plataforma Illumina, o
RNAdasamostrasemtriplicatabiológica.Foramrealizadasnosdadosdosequenciamento
analises de qualidade, quantidade e expressão gênica diferencial pelo pipeline do miARma-
Seq. E as analises funcionais foram realizadas por ontologias através do programa Go feat.
Foram obtidos 8.003 genes diferencialmente expressos(DE), destes 529 genes foram
induzidos e98 reprimidos. O maior nível de expressão induzida foi do gene Csf3, que
codificaumacitocinaimportantenoestímuloarespostaimunedohospedeiro.Alémdisso,
outro gene que se destacou foi Epha2,quepossivelmentepodeestarrelacionadocoma
sobrevivência deC. pseudotuberculosis na fase crônica da infecção. Portanto, a avaliação de
genes DE no processo de resposta imune do hospedeiro podecolaborar para novos insights
na interação C. pseudotuberculosis-hospedeiro,oquepermiteumestudomaisdirecionado
em alvos gênicos para a obtenção de tratamento como vacinas.
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ANNA CAROLINA LIMA RODRIGUES
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EXPRESSÃO DE miR-331 E miR-135b EM TECIDO E PLASMA DE PACIENTES COM CARCINOMA MAMÁRIO NO ESTADO DO PARÁ
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Data: 13/10/2022
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Os miRNAs são uma classe de RNA não codificantes, com efeito pós-transcricional e podem ser alvos para o estudo do carcinoma mamário humano, visto que tsMirs e oncoMirs regulam diversas vias celulares, incluindo a proliferação celular, metástase, apoptose, reincidência tumoral e resistência a quimioterápicos. A detecção em fluidos corpóreos associada à expressão diferencial, sugere que vários miRNAs podem ser utilizados para a identificação de subtipos moleculares distintos do câncer de mama. Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar a expressão do miR-331 e miR-135b em pacientes brasileiras com câncer de mama para avaliar o uso destes miRNAs como marcadores tumorais em biópsia líquida. Para isso, foram analisadas 196 amostras de tecido tumoral mamário e sangue periférico de pacientes com câncer de mama internadas no Hospital Ophir Loyola (Belém/PA). Para o grupo controle, foram analisadas 18 amostras de tecido não tumoral e plasma de pacientes sem histórico de tumor. O RNA foi obtido por meio de kit comercial e as amostras foram submetidas a PCR em tempo real. Associações estatísticas foram realizadas utilizando-se o software BioEstat 5.3 e GraphPad Prism 9.0. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Hospital Ophir Loyola, (protocolo 2.798. 611/2018). Observou-se diferença estatisticamente significativa para a expressão do miR-331 e miR-135b em tecido mamário tumoral e amostras de soro (p<0,0001; p<0,0001). Quando se considera os subtipos moleculares, o luminal A tem a menor expressão do miR-331 e miR-135b em amostras de tecido(p=0,0002; p<0,0001) e plasma (p<0,0001; p<0,0001), enquanto as amostras triplo negativas apresentaram a maior expressão também em tecido (p=0,0209; p<0,0001) e plasma (p=0,0039; p<0,0001) para ambos miRNAs. Em relação à expressão do índice de proliferação ki67, os tumores com ki67>14% têm uma expressão significativa mais elevada de miR-331 e miR-135b em amostras de tecido tumoral(p=0,0001; p=0,0042) e séricas (p=0,0051; p=0,0026). Considerando os resultados acima, a expressão dos miR-331 e miR-135b pode ser considerada como um potencial biomarcador diagnóstico e prognóstico para o câncer de mama via biópsia líquida, especialmente para subtipos moleculares mais agressivos, como o triplo negativo, o que pode impactar em um diagnóstico precoce e em um melhor tratamento direcionado a pacientes com câncer de mama.
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MAYARA NATALIA SANTANA DA SILVA
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ANÁLISE DE POLIMORFISMOS EM GENES DE miRNAs E RELACIONADOS À MAQUINÁRIA DE miRNAs EM PACIENTES HANSENIANOS
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Data: 11/10/2022
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A hanseníase é uma doença infectocontagiosa causada pelo bacilo Mycobacterium leprae e que apresenta um espectro contínuo de manifestações clínicas e patológicas. Para fins de tratamento, a OMS propõe a classificação dos pacientes em dois grupos: paucibacilar e multibacilar. O Brasil é o segundo país com a maior taxa de incidência de hanseníase no mundo, sendo o Pará considerado um Estado hiperendêmico. Apesar de ser uma doença intrinsicamente ligada a fatores socioeconômicos, diversas linhas de pesquisa têm evidenciado a importância da genética do hospedeiro como um fator de risco à infecção. Neste trabalho buscamos identificar biomarcadores que possam auxiliar no prognóstico da doença através da investigação de vintes e cinco SNPs em genes codificadores de miRNAs e associados à maquinária de microRNAs em pacientes diagnosticados com hanseníase paucibacilar e multibacilar, sendo o grupo controle indivíduos contactantes saudáveis sem parentesco sanguíneo com os pacientes. Por se tratar de uma população altamente miscigenada, utilizamos Marcadores de Ancestralidade Individual para avaliar a ancestralidade genômica dos participantes. Nossos dados sugerem que pre-miR938 é associado a proteção contra a hanseníase paucibacilar, enquanto DROSHA, AGO1 e miR570 são associados a proteção contra o desenvolvimento da hanseníase multibacilar. Em contrapartida, pri-let-7a1, miR200C e miR4513 foram associados ao risco de desenvolvimento da forma paucibacilar da doença. pri-let-7a1 também foi associado à suscetibilidade da hanseníase per se. Outro polimorfismo em DROSHA foi associado ao risco de desenvolvimento da hanseníase multibacilar, enquanto miR146A, em teste entre pacientes, foi associado a proteção à hanseníase paucibacilar. Com este trabalho buscamos fornecer novas informações para uma melhor compreensão de como os fatores genéticos influenciam a fisiopatologia da doença, com potencial para encontrar marcadores que possam auxiliar no prognóstico da hanseníase na população amazônica. Nosso outro trabalho se trata de uma revisão de literatura acerca da importância de ncRNAs em hanseníase. Este tipo de estudo ainda é escasso nesta doença, e acreditamos que tenha um forte potencial para melhor compreensão do desenvolvimento da hanseníase, além de novas alternativas de tratamento
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KATIA SOARES DE OLIVEIRA
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PREVALÊNCIA DOS GENES HLA-DQ2 E DQ8 EM PACIENTES COM SINDROME DE DOWN, PACIENTES COM TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA E POPULAÇÃO GERAL
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Data: 07/10/2022
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A doença celíaca (DC) é uma enteropatia imune-mediada, causada pela ingestão de glúten em pacientes geneticamente susceptíveis. A prevalência global da DC é estimada em 1 %, acomete mais pacientes do sexo feminino e tem maior prevalência na população de alto risco. Sua patogênese resulta da interação de fatores genéticos, ambientais e imunes. Virtualmente todos os pacientes são portadores de alelos HLA-DQ2 ou DQ-8 e a presença de genótipos HLA específicos definem diferentes riscos para incidência da doença. A DC possui amplo espectro de sintomas e condições associadas, dentre elas a síndrome de down (SD) e o transtorno do espect o autista( TEA), sendo este último, ainda alvo de estudo, uma vez que sua ligação com a DC não pode ser omprovada. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi determinar a frequência de alelos HLA predisponentes para DC (DQ2 e DQ8) em pacientes com TEA, SD e na população em geral em Belém-PA. Material e Método: Estudo descritivo, do tipo transversal. Foram analisadas amostras de sangue de 265 crianças e adolescentes através da técnica de PCR para pesquisa do HLA-DQ2, HLA-DQ8 e HLA-DQ7. Os pacientes foram alocados em três grupos: grupo controle (118 pacientes saudáveis), grupo de pacientes com TEA (57 pacientes) e grupo de pacientes com SD (90 pacientes). Resultados: O alelo de risco mais encontrado foi o DQ2.2, com maiorprevalência no grupo de SD, seguido do grupo com TEA. O DQ7 foi mais prevalente no grupo controle, com 51,7% de positividade. Os pacientes com TEA e SD apresentaram frequência de genótipos de risco para DC mais elevada que o grupo ontrole, contudo essa diferença foi significante apenas para o grupo com SD (p< 0,0256). Na classificação de risco, a maioria do grupo controle (44,9%) e do grupo de SD (33,3%) foi classificada como de baixo risco para DC, enquanto no grupo de TEA (24,7%), a maioria ficou no grupo de risco moderado para a doença celíaca. Conclusão: Não houve diferença na prevalência dos alelos HLA-DQ de risco para DC entre pacientes com autismo e população geral. Os pacientes com SD apresentaram maior frequência de HLA de risco para DC do que a população geral.
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MATHEUS CAETANO EPIFANE DE ASSUNÇÃO
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PERFIL MOLECULAR DE GENES ASSOCIADOS AO TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO E HIPERATIVIDADE EM POPULAÇÕES INDÍGENAS DA AMAZÔNIA BRASILEIRA
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Data: 03/10/2022
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O TDAH consiste em um transtorno do neurodesenvolvimento de elevada herdabilidade (80%) e está dentre os de maior prevalência mundial, expondo frequência média de 5% entre diferentes populações. É descrito por comportamentos desatentos e hiperativo- impulsivos em graus variáveis, associados ou não a presença de comorbidades, prejudicando diversos âmbitos da vida do paciente. Evidências sugerem que sua expressão seja caracterizada por um amplo gradiente sintomatológico, regido por efeitos genéticos aditivos de variantes comuns, que resultam em sua notável heterogeneidade fenotípica. Logo, estudos genômicos tem focado seus esforços em identificar variantes comuns que atuem potencialmente como biomarcadores para a diagnóstico do transtorno, uma vez que sua identificação e tratamento precoce aumenta as chances de melhora da sintomatologia. No entanto, grande parte desses estudos foi desempenhado em populações geneticamente homogêneas, sobretudo as de origem europeia, tornando desafiadora a extrapolação dos dados genômicos obtidos para outras populações de estrutura populacional distinta, como as populações indígenas da Amazônia brasileira. Portanto, a fim de proporcionar dados genômicos para populações geneticamente distintas e pouco estudadas, investigamos o exoma de 64 indivíduos de 12 etnias indígenas amazônicas, referente a 19 genes com associação ao TDAH, descrita em um GWAS europeu, e comparamos os resultados com os dados de 5 populações mundiais disponíveis no 1000 Genomes e GnomAD. Não encontramos em nossa amostra nenhuma variante clássica associada ao TDAH em GWAS europeu. Todavia, identificamos 119 variantes nos genes investigados, das quais doze variantes de impacto modificador não possuíam frequência em nenhuma outra população mundial, e uma variante intrônica no gene MED8 ainda não havia sido descrita na literatura. Além disso, analisamos a variabilidade interpopulacional referente as variantes indígenas identificadas, e constatamos um perfil genômico único para população indígena frente às outras populações mundiais. Concluímos que as populações indígenas sejam detentoras de um pool genético particular, sugerindo que a arquitetura genômica que guia os fenótipos do TDAH em indígenas seja distinta de outras populações geneticamente discrepantes, concedendo a essa população padrões únicos e heterogêneos de expressão do transtorno.
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ODILON SALIM COSTA ABRAHIN
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"EXERCISE GENOMICS": EFEITOS DO TREINAMENTO RESISTIDO E AERÓBICO NA RESPONSIVIDADE SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL DE IDOSOS HIPERTENSOS
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Data: 30/09/2022
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As respostas hemodinâmicas ao treinamento físico não são heterogêneas e uniformes, e variações interindividuais consideráveis na pressão arterial de indivíduos hipertensos são observadas em protocolos de treinamento aeróbico e resistido. Assim, a “genômica do exercício” poderia explicar em parte, as mudanças ocasionadas pelo exercício físico. O objetivo desta tese foi avaliar heterogeneidade e responsividade de um programa de treinamento de força e aeróbio em idosos com hipertensão arterial. Os grupos foram divididos aleatoriamente em: a) treinamento resistido (TR); b) treinamento aeróbio (TA); c) grupo controle (GC). Após o primeiro período de intervenção (12 semanas), os indivíduos foram submetidos a um período de “washout” (6 semanas de destreinamento), seguido de uma segunda intervenção. Esse processo é chamado de modelo “cross-over”, onde os indivíduos que realizaram o protocolo de exercícios aeróbicos também realizaram o treinamento resistido e vice-versa, perfazendo mais 12 semanas de intervenção. Os principais resultados evidenciaram que o treinamento resistido (pré 133,2 ± 14,1; pós 122,4 ± 7,3; p<0,05) e treinamento aeróbio (pré 134,2 ± 14,4; pós 123 ± 9,4; p<0,0,5) reduziram a pressão arterial sistólica. Em relação à responsividade baseada na mínima diferença válida importante, dez e nove respondedores reduziram a pressão arterial sistólica nos grupos TA e TR, respectivamente. Além disso, apenas o grupo TA (pré 9955,3 ± 1.769,4; pós 8.800,9 ± 1.316,1; p<0,05) diminui o duplo produto, e apenas o grupo TR melhorou o desempenho funcional. Por fim, é possível concluir que existe uma ampla variabilidade da resposta da pressão arterial desencadeada pelo treinamento aeróbio e resistido em idosos hipertensos, e parte desta responsividade pode ser atribuída aos mecanismos genéticos/epigenéticos. Ainda assim, ambos os protocolos reduziram a pressão arterial sistólica de idosos hipertensos.
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PAMELA KETRYA BARREIROS BAKER
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AVALIAÇÃO IN SILICO DE EVENTOS DE SPLICING ALTERNATIVO EM PEIXE-BOI
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Data: 29/09/2022
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A complexidade dos genomas eucariotos não resulta, exclusivamente, de seu conteúdo gênico, mas deve-se, sobretudo, à expressão de diferentes transcritos e proteínas a partir de um mesmo gene. O splicing alternativo é um dos mecanismos mais importantes associados ao processamento de RNAs, expandindo significativamente o conteúdo da informação do genoma para o transcriptoma. A resposta imune de um indivíduo está diretamente ligada ao ambiente e a como esse indivíduo dispõe sua maquinaria celular para reagir a um tipo de infecção. Com a descoberta de que efetivas mudanças no mecanismo de splicing constitutivo ocorriam de acordo com estímulos externos que o organismo sofria, conscientizou-se de que havia uma possibilidade de mudança de função dos linfócitos e de outras células de defesa no processo de resposta imune. Esse mecanismo ocorre através da ativação e desativação das células efetoras do sistema imune por proteínas codificadas através de splicing alternativo. O splicing alternativo é um evento molecular complexo e finamente regulado. Entender as circunstâncias nas quais os eventos de processamento constitutivo são preteridos, os mecanismos associados à regulação do processamento alternativo – e que definem a formação de mRNAs funcionais ou não. Com o objetivo de identificar in silico a ocorrência de eventos de processamento alternativo de genes de peixes-boi da subespécie Trichechus manatus latirostris reanalisamos um transcritoma disponível em banco de dados de domínio público e verificamos a ocorrência de processamento alternativo por diferentes estratégias. Nossos resultados evidenciaram maior número de eventos de processamento alternativo utilizando o pipeline Cufflinks em comparação com os resultados obtidos aplicando a ferramenta IsoformSwitchAnalyzeR. A primeira ferramenta, no entanto, não permitiu definir a quais tipos de splicing cada uma das isoformas está relacionada. Observamos ainda que o sistema imune dos peixes-boi não somente sofreu intensa modulação transcricional, como apresenta grande número de genes processados de forma alternativa em resposta ao efeito de toxinas da maré vermelha. Finalmente, observamos que os padrões de evento de splicing obtidos com a ferramenta IsoformSwitchAnalyzeR diferem do perfil geral observado na literatura. Nossos dados precisam ser mais bem explorados, utilizando outras ferramentas de identificação de eventos de splicing, para que possamos assumir que os eventos de processamento alternativo ocorrem de forma distinta em peixes-boi em relação a outros mamíferos. Concluímos que, assim como a modulação da expressão de genes é importante como resposta dos peixes-boi ao efeito tóxico produzido pelo evento da maré vermelha, aqui evidenciamos que muitos genes são transcritos de forma alternativa também como uma estratégia de resistência aos efeitos nocivos das toxinas.
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THAMIRYS ALINE SILVA FARO
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ANÁLISE DE ALTERAÇÕES GENÔMICAS E CARACTERIZAÇÃO CITOGENÉTICA DO TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL CANINO
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Data: 19/09/2022
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Câncer engloba um grupo de doenças complexas decorrentes do acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas em vários genes, em especial aqueles envolvidos nos processos de diferenciação e crescimento celular, levando a uma proliferação anormal. Estudos voltados para a oncologia comparada com caninos vêm crescendo nos últimos anos devido a semelhança da tumorigênese em humanos e cães, apresentando uma importância do ponto de vista prognóstico e preditivo. Além disso, o cão é uma das únicas espécies que apresenta um tipo de câncer transmissível, o tumor venéreo transmissível canino (TVTC), considerado de grande importância dentro da oncologia por essa característica atípica. Diante disso, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica de melanoma ocular canino e caracterizar a inserção do transposon LINE-1 no gene MYC no tumor venéreo transmissível canino (TVTC), associando os resultados aos diferentes tipos citomorfológicos. A análise de expressão gênica global foi realizada a partir da comparação entre o RNA da amostra tumoral e não tumoral, com o uso da hibridização genômica comparativa em arranjos (aCGH) A comparação dos dados obtidos com melanomas humanos e a análise de enriquecimento da ontologia genética foi realizada usando ferramentas de bioinformática DAVID (Banco de Dados para Anotação, Visualização e Descoberta de Integração)e Panther Classification System.Encontramos 1.437 genes diferencialmente expressos, sendo 416 hiperexpressos e 516 hipoexpressos. Destes, um gene hiperexpresso mostrou-se com valor prognóstico significativo tanto em amostras de melanomas humanos, o gene SLC7A5, e cinco hipoexpressos apresentaram uma correlação prognóstica com o percentual de sobrevida, os genes MEDAG, FCHO1, CFH, CA6 e ACPP. Dessa forma, podemos concluir que o estudo oncológico comparativo é de extrema importância tanto para a Medicina quanto para a Medicina Veterinária, no que diz respeito ao avanço de novas descobertas de genes com potencial diagnóstico, prognóstico e preditivo. Em relação ao TVT, nossos resultados mostraram que o LINE-1 foi inserido em todas as amostras analisadas, na mesma posição e apresentando o mesmo tamanho (400 bp). Concluímos que mesmo sendo importante para o processo de oncogênese, essa inserção não tem influência no tipo citomorfológico e nas diferenças clínicas observadas
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ADRIANE MARIA BEZERRA DA SILVA
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VARIANTES GENÉTICAS, HAPLÓTIPOS BS E NÍVEIS DE HbF EM PACIENTES COM B-HEMOGLOBINOPATIAS DO ESTADO DO PARÁ
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Data: 08/09/2022
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O estudo de variantes genéticas associadas aos níveis de hemoglobina fetal (HbF) em pacientes com β-hemoglobinopatias tem sido foco de estudos em genética molecular, visto que a HbF apresenta um efeito global sobre os fenótipos da anemia falciforme (AF) e da β-talassemia, distúrbios monogênicos mais comuns. Dentre essas variantes estão rs3751395 (FLT1), rs2072597 (KLF1), rs1867380 (AQP9), rs9376173 (PDE7B) e rs3191333 (KLF10) e haplótipos βs que estão associados aos níveis de HbF. Além disso, pesquisa em banco de dados públicos e análise de preditores de patogenicidade auxiliam na interpretação dessas variantes genéticas. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar a influência das variantes rs3751395 (FLT1), rs2072597 (KLF1), rs1867380 (AQP9), rs9376173 (PDE7B) e rs3191333 (KLF10) e dos haplótipos s nos níveis de HbF e nas manifestações clínicas dos indivíduos diagnosticados com -hemoglobinopatias no estado do Pará, além de investigar a frequência alélica dessas variantes na presente população e investigar suas respectivas classificações de patogenicidade. A população estudada foi composta por 160 indivíduos com AF e 30 indivíduos com β-talassemia. Foi realizada a genotipagem para a população investigada, determinado os haplótipos βs nos indivíduos com anemia falciforme, investigado as frequências alélicas em banco de dados internacionais e nacionais e o padrão de patogenicidade das variantes não sinônimas por meio de cinco ferramentas de previsão diferentes (FATHMM, SIFT, PROVEAN, POLYPHEN-2 e PANTHER). Em β-talassêmicos foi observado diferença significativa dos níveis de HbF para as variantes rs3751395 (FLT1) e rs9376173 (PDE7B), nos quais a presença do alelo selvagem possui uma associação positiva para os níveis de HbF em beta talassêmicos. Em indivíduos com anemia falciforme, observou-se associação do genótipo heterozigoto da variante rs3751395 (FLT1) com as manifestações clínicas: crise vaso oclusivas e algias, demonstrando que esse genótipo possivelmente é um fator de risco para essas manifestações. Em relação aos haplótipos s, o genótipo Bantu/Bantu apresentou relação com a UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR diminuição dos níveis de HbF e os genótipos Bantu/Senegal e Bantu/Camarões relação com o aumento dos níveis de HbF, além disso, observou-se associação entre o Bantu/Benin com as manifestações clínicas: síndrome do tórax agudo e edemas. A pesquisa em bancos de dados públicos internacionais (gnomAD e Clinvar) permitiu observar que a população brasileira está sub representada, principalmente quando se compara a região norte do Brasil que possui maior contribuição de ameríndios quando comparado as demais regiões do país. As frequências alélicas observadas para cada variante investigada no presente estudo apresentou alguns resultados divergentes quando comparados aos bancos de dados nacionais (AbraOM e SELAdb), podendo ser justificado pelo fato da população brasileira ser altamente miscigenada. Do total das variantes missenses investigadas pelos preditores de patogenicidade, todas foram classificadas como benignas. Assim, esses achados enfatizam que tanto a anemia falciforme quanto a β-talassemia apresentam uma rede complexa que envolvem variantes associadas com níveis de HbF e manifestações clínicas, além dos haplótipos βs em indivíduos com anemia falciforme que em conjunto com fatores não-genéticos (questões sociais, culturais, econômicas e ambientais) podem influenciar na evolução clínica da doença, e que bancos de dados públicos e preditores de patogenicidade podem auxiliar na orientação da interpretação das variantes genéticas investigadas.
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KARLA BEATRIZ CARDIAS CEREJA PANTOJA
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INVESTIGAÇÃO DE VARIANTES EM GENES DE FARMACOGENÉTICA EM ASSOCIAÇÃO COM A RESPOSTA AO TRATAMENTO COM IMATINIBE DE PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA NA REGIÃO NORTE DO BRASIL
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Data: 29/08/2022
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A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é caracterizada como a proliferação anormal da linhagem granulocítica sem a perda de capacidade de diferenciação, ocasionada pela translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 nas regiões q34 e q11, respectivamente, essa translocação leva à formação do cromossomo Filadélfia (Ph). O tratamento de primeira linha da LMC é realizado com o inibidor de tirosina-quinase, imatinibe, que embora seja alvo-específico, cerca de 30% dos pacientes desenvolve resistência ao tratamento. Os mecanismos de resistência independentes de BCR-ABL serão o alvo deste estudo e compreendem, principalmente, variantes em genes da farmacocinética e da farmacodinânica do imatinibe. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi investigar a associação de 40 variações de nucleotídeo único (SNVs) em genes envolvidos na farmacogenômica do imatinibe com as a resistência ao tratamento da LMC. Além disso, analisar a relação entre 32 SNVs em genes implicados no processo carcinogênico com a falha terapêutica do imatinibe. Nossos resultados apontaram que a variante rs12505410 do gene ABCG2 está envolvida na resistência primária (presente desde o início do tratamento). Assim, os pacientes com o alelo G neste SNV têm menor risco de apresentarem resistência primária do que indivíduos com o genótipo TT. E ao analisar a resistência secundária (que se manifesta ao longo do tempo e depois de uma resposta positiva ao tratmento), encontramos que pacientes com o genótipo recessivo AA na variante rs2290573 do gene ULK3 tem três vezes mais chances de desenvolver resistência ao longo do tempo do que pacientes com outros genótipos. Além disso, realizamos a análise de interação das variantes investigadas e diversas combinações apresentaram resultados estatisticamente significativos tanto para resistência primária quanto secundária. No tocante à falha terapêutica, os resultados mostraram que os SNVs rs2372536 no gene ATIC e rs10821936 no ARID5B gene são estatísticamente significantes com esta variável clínica. Ressalta-se a importância de biomarcadores preditivos de tratamento para a avaliação precoce do tipo de resposta e possíveis resistências ao tratamento, melhorando o manejo terapêutico e a qualidade de vida dos pacientes.
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YRLENE DO SOCORRO SILVA FERREIRA
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ABORDAGEM MOLECULAR PARA FILOGENIA E IDENTIFICAÇAO DE ESPÉCIES DE PESCADA DO GRUPO Cynoscion (Sciaenidae)
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Data: 26/08/2022
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O gênero Cynoscion, classificado na família Sciaenidae, possui cerca de 25 espécies encontradas em águas costeiras e marinhas de regiões tropicais e subtropicais dos oceanos Atlântico e Pacífico. Filogenias baseadas em dados morfológicos vêm mostrando que o gênero Cynoscion é proximamente relacionado à outros gêneros de Sciaenidae, tais como Isopisthus, Macrodon, Plagioscion e Atractoscion. Outros estudos já mostraram que Cynoscion está intimamente relacionado aos gêneros Isopisthus, Macrodon e Atractoscion, levantando questionamentos sobre o monofiletismo deste gênero. Em função disso, somente uma análise representativa do grupo baseada em marcadores mitocondriais e nucleares poderá elucidar de forma mais robusta este complexo cenário taxonômico. Outra questão a ser abordada no presente estudo é a avaliação da diversidade molecular do grupo Cynoscion por meio da análise de sequências do gene COI de espécies coletadas em diferentes locais do Atlântico e Pacífico, bem como sequências do BOLD. Conhecer a diversidade críptica é importante para avaliar a biodiversidade de peixes marinhos.
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SIDNEY VASCONCELOS DO NASCIMENTO
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ANÁLISE PROTEÔMICA DE ESPÉCIES DE FABACEAE ESTABELECIDAS EM ECOSSISTEMA AFETADO PELA MINERAÇÃO DE FERRO NA SERRA DOS CARAJÁS
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Data: 25/08/2022
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A extração de minério de ferro na Amazônia oriental ocorre principalmente em afloramentos ferruginosos, conhecidos como canga. As plantas que se desenvolvem nesses ecossistemas estão sujeitas a condições ambientais severas e devem apresentar mecanismos adaptativos para se estabelecerem. Áreas mineradas representam ambientes desafiadores à reabilitação do ecossistema assim como o ambiente natural onde as plantas evoluíram. Espécies da família Fabaceae, como a Dioclea apurensis e a Mimosa acutistipula, estão entre as mais representativas nesses ambientes. Considerando a importância da diminuição da perda de biodiversidade por meio da revegetação, é essencial a identificação de espécies nativas de alto rendimento nesses ambientes. As espécies D. apurensis e M. acutistipula são consideradas promissoras por apresentarem altas persistências em áreas mineradas em reabilitação. É esperado que plantas que evoluíram na canga apresentem mecanismos de resposta aos estresses que possibilitam melhor desempenho em projetos de recuperação. Compreender os mecanismos moleculares envolvidos nas respostas dessas espécies a estímulos ambientais é essencial para deduzir suas capacidades de adaptação diante de possíveis fatores estressantes em áreas mineradas em reabilitação ao longo do tempo. Este estudo teve como objetivo comparar os perfis proteicos radiculares da D. apurensis e M. acutistipula crescidas em canga e em áreas mineradas em reabilitação a fim de identificar proteínas essenciais em suas adaptações em canga e que devem apoiar seus estabelecimentos em áreas mineradas. Os grupos de proteínas mais representativas foram relacionados às respostas ao déficit hídrico, ao calor, aos íons metálicos e deficiência de nutrientes, bem como às atividades de biocontrole contra fitopatógenos e simbiose. Os resultados mostraram que em ambas as espécies as proteínas de respostas aos estímulos abióticos e bióticos com abundâncias diferenciais significativas apresentaram maiores níveis em plantas crescidas em canga. Este estudo fornece conhecimento sobre proteínas envolvidas nas respostas da D. apurensis e M. acutistipula a estímulos ambientais, sugerindo mecanismos críticos para apoiar o estabelecimento de plantas nativas de canga em áreas mineradas em reabilitação
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LUCAS DA SILVA E SILVA
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ORGANIZAÇÃO E EXPRESSÃO DE GENES ASSOCIADOS À VIA DE INTERFERONS DO TIPO I EM MORCEGOS DA FAMÍLIA PHYLLOSTOMIDAE
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Data: 18/08/2022
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A Ordem Chiroptera é a segunda maior ordem de mamíferos conhecida, com mais de 1.400 espécies (mais de 20% dos mamíferos conhecidos). Esses animais sofreram drásticas adaptações no decorrer de sua evolução, as quais lhes permitiram chegar a habilidades únicas entre os mamíferos, como o voo e a ecolocalização. Entretanto, uma das características mais interessantes dos morcegos é a capacidade de abrigarem uma grande variedade de vírus, muitos causadores de viroses emergentes e letais para outros mamíferos, sem sofrerem qualquer sinal clínico de infecção, tornando-se assim reservatórios de uma série de vírus com potencial para zoonoses. Essa capacidade de acúmulo viral dos morcegos deriva da sua habilidade de supressão, a qual é associada a uma imunidade inata superativa e capaz de detectar e impedir a proliferação viral dentro do seu organismo. Entre os principais atuantes no processo de resposta imune e supressão viral estão os Receptores Toll- Like 3, 7, 8 e 9 e os interferons do tipo I, responsáveis por ativar o estado celular antiviral. Em razão do potencial zoonótico desses animais e da imunidade inata como um fator determinante para tal, o presente trabalho teve por objetivo determinar a organização genômica dos genes de interferon do tipo I para quatro famílias de morcegos e avaliar a expressão desses genes e de outros genes associados à produção desses interferons e à supressão viral em rim, encéfalo e fígado em três espécies da família Phyllostomidae. Nossos resultados sugerem que a organização dos genes de interferon do tipo I no loci onde se localizam evoluiu de diferentes formas nas diferentes famílias de morcego, visto que tanto eventos de contração quanto de expansão do loci puderam ser observados, bem como variável numero de genes de IFN-α e IFNω. Além disso, os genes de interferon se mostraram modulados, com um acúmulo de transcritos comparativamente mais elevado para os genes que codificam IFN-β que para os que codificam IFN-α; para os TLRs, IRFs e para o NLRP3 não houve evidência de modulação. Por outro lado, todos os animais foram negativos para infecção por Coronavirus, Flavivirus e Lyssavirus, evento UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR que pode ter influência sobre a dinâmica de expressão dos genes analisados.
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CARLOS LEONARDO DE ARAGAO ARAUJO
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PERFIL DA EXPRESSÃO GÊNICA DIFERENCIAL DE MACRÓFAGOS THP-1 INFECTADOS POR Corynebacterium pseudotuberculosis
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Data: 18/08/2022
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A dinâmica de interação entre patógeno e hospedeiro no decorrer do processo infeccioso é responsável por uma complexa cascata de eventos celulares que envolvem a expressão de genes para a ativação de vias modulatórias em ambos os organismos. Corynebacterium pseudotuberculosis é uma bactéria Gram-positiva, intracelular facultativa e agente etiológico de patologias que afetam uma vasta gama de hospedeiros, dentre elas a linfadenite caseosa. Este patógeno é capaz de subverter a resposta imunológica do indivíduo infectado, se instala no interior de macrófagos e pode migrar para diferentes tecidos causando infecções sistêmicas. Devido ao avanço nas tecnologias de sequenciamento e bioinformática, é possível monitorar a expressão de genes do hospedeiro, o que pode fornecer percepções acerca dos eventos envolvidos na interação e traçar estratégias para novas terapias contra doenças infecciosas. Desta forma, este trabalho se propôs a avaliar o perfil de expressão gênica de macrófagos humanos derivados da linhagem monocítica THP-1 perante a infecção in vitro por C. pseudotuberculosis PA09. A cepa bacteriana foi obtida a partir de material caseoso, identificada por métodos moleculares e seu genoma foi sequenciado pela plataforma MiSeq. Os monócitos THP-1 foram cultivados e diferenciados por meio de PMA a 100 ng/mL, seguido da infecção em MOI 1:5. O sequenciamento do transcriptoma dos macrófagos ocorreu na plataforma NextSeq e a análise in silico para a identificação dos transcritos contra o genoma de referência GRCh38 envolveu um workflow dos programas Trimmomatic, HISAT2 e StringTie. Posteriormente, o edgeR foi adotado para a determinação da expressão diferencial e a plataforma g:Profiler compilou os dados funcionais destes genes. No total, 1213 genes foram hiper-regulados e 1679 foram hipo regulados, dos quais baseados na análise de enriquecimento, vários deles tem funções relacionadas a mecanismos do sistema imune. Dentre os genes induzidos destacam-se IDO1, CLEC4D, CLEC6A, CXCL13, CCL8, IL-6, IL-7 e IL-12, ao passo que IL-4 e catepsinas mostraram ser negativamente reguladas pelo patógeno.
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ANDRESSA DE OLIVEIRA ARAGÃO
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MICROBIOMA DE MOSQUITOS TRANSMISSORES DE FEBRE AMARELA SILVESTRE NA REGIÃO METROPOLITANA DE BELÉM/PA, BRASIL
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Data: 12/08/2022
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Há décadas pesquisadores tentam contornar epidemias de arbovírus, porém, muitas vezes sem sucesso. Isto porque esses vírus são transmitidos rapidamente e em grande escala por mosquitos vetores, os quais ocupam uma larga faixa de distribuição especialmente nas zonas tropicais. Devido esse problema de saúde pública, muitos estudos com mosquitos têm sido desenvolvidos nos últimos anos, e um novo conceito tem sido aplicado à competência vetorial desses insetos: a maneira como a transmissão de arbovírus ocorre depende dos demais microrganismos associados. Em outras palavras, a transmissão de doenças importantes como a febre amarela também depende das bactérias que esse mosquito carrega; e mais, também depende dos outros tipos de vírus presentes no mosquito. Saber disso muda o modo como enxergamos a competência vetorial e o controle de epidemias. Por isso, os objetivos deste trabalho focaram em conhecer a diversidade de bactérias e vírus associados a mosquitos transmissores de febre amarela silvestre. Para isso, a abordagem de sequenciamento de nova geração juntamente com metagenômica foram utilizadas para analisar Sabethes spp. coletados na região metropolitana de Belém-PA, Brasil. Neste trabalho foi possível encontrar uma grande diversidade microbiana que mostrou-se semelhante para todos os Sabethes estudados, não sendo possível observar uma filossimbiose significativa. Bactérias com potencial para controle biológico como Listeria monocytogenes, Wolbachia e Enterobacter cloacae puderam ser identificadas nas amostras, assim como uma vasta gama de vírus, principalmente vírus inseto-específico, muitos dos quais ainda não possuem dados concretos na literatura disponível. São necessários estudos aprofundados que visem descrever experimentalmente o papel dos microrganismos aqui descritos a fim de promover o desenvolvimento de novas estratégias de controle de arboviroses.
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ARTHUR RIBEIRO DOS SANTOS
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ANÁLISE DE REDE DE CO-EXPRESSÃO DIFERENCIAL NO GIRO FUSIFORME DESTACA NOVAS INTERAÇÕES GENE-GENE NA DOENÇA DE ALZHEIMER
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Data: 03/08/2022
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A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa, progressiva e irreversível que leva à perda de memória, demência grave e à gradual incapacidade em adultos, predominantemente em idosos. Atualmente, a caracterização molecular da DA baseia-se na presença de placas β-amilóides e depósitos eurofbrilares de tau no neocórtex. Poucos estudos apontam que, a região do giro fusiforme, uma estrutura que se encontra na superfície basal dos lobos temporal e occipital, responsável por memória e reconhecimento de objetos, tem apresentado alterações moleculares e um sintoma comum observado em pacientes é a incapacidade de reconhecer os membros da família. Alterações distintas na conectividade funcional do giro fusiforme foram relatadas em pacientes com comprometimento cognitivo leve, apresentando maior risco de conversão para DA. Assim, genes ligados a DA no giro fusiforme podem ser críticos no início e progressão da DA e podem ser alvos promissores para diagnóstico e terapia precoces. Para melhorar nossa compreensão das interações moleculares na DA, dados públicos de RNA-seq de DA (n = 219) e amostras saudáveis (n = 80) foram extraídos da série GSE125583 do GEO e submetidos as análises de rede de co-expressão e de co- expressão diferencial. Estas análises buscaram identifcar e defnir o papel das interações gene-gene no giro fusiforme de pacientes com DA, bem como o poder preditivo em relação ao diagnóstico. Para verifcar a pressão específca de genes no giro fusiforme e outras regiões do cérebro, examinamos dados de RNA-seq de amostras com e sem demência catalogadas no GTEx (13 regiões do cérebro) e no Aging, Dementia, and TBI study (quatro regiões cerebrais). Nossos resultados destacaram três vias enriquecidas (Cascatas de receptores Toll-like, Interações L1CAM e eventos de sinalização G alfa (q)) e um total de oito genes hub, cinco encontrados na Análise de co-expressão (DLGAP1, FNDC3A, MED23, NRIP1 e PKN2) e três em análise de co-expressão diferencial (GABRD, TSPYL1 e VSNL1). Por fm, destacamos genes com desempenho moderado na previsão de demência em diferentes tecidos cerebrais. Nossas descobertas levantam novas vias biológicas e genes na patologia molecular do desenvolvimento da DA, expandindo aspectos signifcativos do conhecimento das redes reguladoras de genes no giro fusiforme
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LUAN DANIEL SILVA FERREIRA
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DIVERSIDADE ESTRUTURAL E FUNCIONAL DE PROTEÍNAS CAROTENOIDES LARANJA DE CIANOBACTÉRIAS ISOLADAS DE AMBIENTES AMAZÔNICOS
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Data: 19/07/2022
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A Proteína Carotenoide Laranja tem a função de permitir que as células se evadam de possíveis danos causados pela luz, por meio do mecanismo de fotoproteção. O objetivo do trabalho foi analisar in sílico a diversidade e caracterizar as propriedades estruturais e funcionais da Proteína Carotenoide Laranja (OCP) isoladas de Cianobactérias Amazônicas a fim de validá-las para uso em biotecnologia. As sequências de OCP foram obtidas do banco de dados NCBI e utilizadas como referência na busca por OCP nos genomas analisados das linhagens utilizadas no estudo. Para a análise filogenética foi utilizado o programa MEGA X. A análise estrutural foi feita através da modelagem comparativa das OCPs no programa MODELLER, utilizando como molde a proteína de Tolypothrix sp. PCC 7601 e os modelos gerados foram validados conforme parâmetros de Ramachandran, QMEAN, RMSD e Verify3D. Todos os modelos de homologia gerados aqui foram submetidos a simulações de Dinâmica Molecular (DM), com refinamento de 100 ns. Observou-se, que a filogenia corroborou as relações filogenéticas de cada um organismo do estudo, e evidenciou a funcionalidade das OCPs analisadas. Através do molde selecionado para construir os modelos, foi possível validá-los. Dessa forma, ao analisar a interação da proteína com o carotenoide hECN dos modelos de OCPs estudadas neste trabalho, mostrou que todos os complexos permaneceram estáveis durante a simulação. Por fim, foi possível observar que existe conservação estrutural de um grupo de resíduos, tais como Trp110, Arg155 e Leu107. Com isso, a busca por novas formas de OCPs obtidas de outras cianobactérias podem revelar novas aplicações para esta proteína.
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NATASHA COSTA DA ROCHA GALUCIO
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CARACTERIZAÇÃO QUÍMICA, CITOTÓXICA E DA AÇÃO NA EXPRESSÃO DE GENES EM LINHAGENS DE TECIDOS TRATADOS DE Luffa operculata COGN
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Data: 09/06/2022
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O presente estudo realizou a avaliação da Luffa operculata, uma planta medicinal, para a busca de novas substâncias terapêuticas no tratamento do câncer gástrico. Essa planta pertence à família Cucurbitaceae, que é rica em cucurbitacinas, triterpenos estudados para ação anticâncer. Ela é popularmente conhecida como “cabacinha” ou “buchinha do Norte” e na literatura relata que é utilizada para o tratamento da sinusite, congestão nasal, além de ser utilizada como abortivo, devido sua ação citotóxica. A avaliação da fitoquímica do extrato do fruto de Luffa operculata confirmou a presença de cucurbitacina B (CB) como componente majoritário. O ensaio com MTT nas linhagens de câncer gástrico AGP01, ACP02 e ACP03, confirmou a alta citotoxicidade de CB e do extrato dessa planta, com destaque para a maior seletividade do extrato na linhagem de câncer gástrico ACP03. O ensaio de necrose e apoptose mostraram que o Extrato Etanólico do Fruto (EEF) e CB provocaram alto índice de morte, principalmente por apoptose. A avaliação do ciclo celular por citometria verificou que EEF e CB induziram o aumento do percentual de células na fase G2/M, principalmente na AGP01. O ensaio de migração celular também verificou que EEF e CB inibiram essa atividade, com destaque para ACP03. Também se avaliou a expressão gênica de MYC, BCL2, CCND1 e EPCAM nos modelos celulares AGP01, ACP03 e MRC-5 expostos aos produtos de L. operculata e se verificou que tanto EEF quanto CB impactaram na diminuição da expressão de MYC na ACP03, esse achado corroborou com os resultados fenotípicos deste estudo, visto que a baixa expressão desse gene está relacionada tanto à redução da progressão celular quanto à baixa sobrevivência das células neoplásicas. Acredita-se que CB, componente majoritário de EEF, atua como inibidor de STAT3, e que essa inibição pode estar associada tanto a diminuição da expressão de MYC, assim também como à capacidade de CB inibir proteínas da família Janus quinase, o que inclusive foi verificado no estudo docking molecular já que CB foi capaz de interagir favoravelmente com JAK1 e JAK2. Essa interação poderia impedir que JAK se autofosforilar, logo, não atuaria na via JAK/STAT, que atua na ativação de STAT3. Outro resultado interessante foi do ensaio de micronúcleos, onde a exposição a EEF e CB que não resultou em indução da genotoxicidade significante. Portanto, a alta indução da morte de células do câncer gástrico, a influência na baixa expressão de MYC, e o baixo risco genotóxico, são evidências muito favoráveis de que o extrato e a cucurbitacina de Luffa operculata são promissoras para novos estudos que possam confirmar a utilização deles na terapia no câncer, inclusive com a possibilidade da formulação de um fitoterápico.
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LEONARDO MIRANDA DE BRITO
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DETECÇÃO DE Helicobacter pylori EM IMAGENS DE BIÓPSIA DE TECIDO GÁSTRICO
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Data: 20/04/2022
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A Helicobacter pylori (HP) é uma bactéria capaz de induzir sérias inflamações na mucosa gástrica, levando ao desenvolvimento de patologias como gastrite crônica, úlcera péptica e câncer gástrico. Estima-se que a prevalência é de 50\% na população mundial e de 70\% na população brasileira. A HP é a maior causadora de câncer gástrico no mundo, logo, o controle da infecção é de fundamental importância para a prevenção de doenças do trato gástrico. O principal método de diagnóstico é o exame histopatológico, um método que consiste em um patologista analisar uma lâmina contendo tecido de biopsia gástrica em busca da presença de HP. A vantagem desse método é a possibilidade de também analisar estruturas morfológicas do tecido, entretanto é um método invasivo, depende da experiência do patologista e dispende de muito tempo para finalização do diagnóstico. Os algoritmos de aprendizado profundo têm sido potencialmente aplicados para análise de imagens histológicas e demonstrado resultados promissores para patologias do trato gástrico. Espera-se que esses modelos auxiliem o patologista no diagnóstico da infecção por HP, sem dispêndios de tempo e redução da subjetividade nas análises. Entretanto o emprego desses métodos para detecção de HP é escasso. Dessa forma, o presente estudo apresenta: a) uma revisão sistemática para averiguar como os métodos de deep learning podem auxiliar no diagnóstico e detecção de infecção por HP durante o exame histopatológico; b) de forma piloto a construção de uma coleção de imagens histológicas rotuladas para treinamento e teste de modelos de detecção de H. Pylori; c) experimentos iniciais da aplicação de métodos de detecção baseados na estratégia You Only Look Once
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RONALD MATHEUS DA SILVA MOURAO
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REDE DE COEXPRESSÃO GÊNICA EM PACIENTES COM ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
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Data: 20/04/2022
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Apesar do decréscimo nas taxas de incidência, o Câncer Gástrico (CG) ainda possui alta taxa de mortalidade e pior prognóstico. À vista de modificar esse cenário, existe uma busca de marcadores moleculares. Recentemente, as redes de coexpressão têm emergido como potencial ferramenta para mineração de novos biomarcadores. No presente trabalho foram analisadas as expressões gênicas de 45 tecidos de CG por Sequenciamento de Nova Geração. Agrupamentos (módulos) de coexpressão de genes foram construídos com o software WGCNA e indexados a uma cor única. Posteriormente, foi realizada a análise de Ontologia Genética (GO) para identificar o perfil funcional dos módulos. Por seguinte, o perfil geral de expressão dos genes nos módulos foi correlacionado com características clínicas. Após análises de Expressão Diferencial (ED), genes não diferencialmente expressos foram retirados dos seus respectivos módulos. Os 15 genes centrais (hubs) de cada módulo foram identificados e sua implicação na sobrevivência dos pacientes analisada. No total, 8 módulos de coexpressão foram encontrados, sendo 4 estatisticamente significantes: Turquoise (24,5% de 11.032 genes analisados na rede), Blue (16,7%), Green (5,7%) e Red (4,9). Correlações significantes foram encontradas entre o módulo Turquoise com o subtipo intestinal; o Blue com o subtipo difuso; Red com o subtipo difuso e TNM; e Green com o status positivo para infecção com vírus Epstein-Barr (EBV). Os genes hubs com implicações positivas ou negativas significativas no CG foram: Turquoise (TWF1, GLO1, PSMA2, PPIA, SNRPG, USMG5, SF3B6, RPL39, C8orf59, RPL30 e PSMD14), Blue (PARP15, ABCC10, C4orf32, SHISA9, GRAMD4P3, ZBTB8B, ZNF554 e PCDHA4), Red (NEGR1 e WNT2B) e Green (ADAMDEC1 e DPYD). As correlações e níveis de expressão dos genes hubs identificados com o subtipo difuso, intestinal ou status positivos para EBV, juntamente com suas implicações na sobrevivência de pacientes com CG, podem ser possíveis marcadores prognósticos. Entretanto, validações funcionais futuras devem ser realizadas.
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MABEL PATRICIA ORTIZ VERA
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INFLUÊNCIA DAS DIFERENTES FITOFISIONOMIAS DA CANGA FERRUGINOSA SOBRE A DIVERSIDADE E FUNCIONALIDADE DA MICROBIOTA ASSOCIADA AOS SOLOS DA SERRA DOS CARAJÁS-PA
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Data: 18/04/2022
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O complexo montanhoso da Serra dos Carajás encontra-se em áreas isoladas inseridas na matriz florestal da floresta amazônica, considerada uma das maiores províncias minerais do mundo. Estas áreas se caracterizam pelo alto conteúdo de metais, especialmente ferro, originando um solo superficial conhecido como Canga e caracterizado pela sua acidez, deficiênça em nutrientes e pouca drenagem. As Cangas ferruginosas abrigam espécies de plantas endêmicas, que exibem uma série de modificações fisiológicas para sobrevivirem em esses ambientes, e ocorrem em quatro fitofisionomias (woodland, vellozia, grassland e scrubland). O objetivo principal do presente trabalho foi descrever a composição e funcionalidade da comunidade microbiana associada aos solos das Cangas ferruginosas, visando compreender os processos de ciclagem de nutrientes presentes nestes ecossistêmas. O DNA dos microrganismos presentes em 48 amostras de solo coletadas ao longo da Floresta Nacional de Carajás foi extraído e sequenciado na plataforma NextSeq 500 Illumina, e os resultados analisados em um pipeline instalado localmente, o qual para ser avaliado, foi realizada uma comparação entre comunidades microbianas de uma cronossequência de reabilitação de terras de mineradas e vegetação nativa no sudoeste do Brasil, identificando arqueias, bactérias, vírus e a classificação funcional. Posteriormente, o pipeline desenvolvido foi utilizado para caracterizar a comunidade microbiana em geral, bactérias fixadoras de nitrogênio, arqueias e fungos micorrízicos, para análise do ciclo do nitrogênio. Os resultados mostraram que existem diferenças significativas na composição microbiana geral, aquela envolvida no ciclo do nitrogênio, e as proteínas encontradas nas diferentes fitofisionomias. Ao realizar uma análise de RDA, foi encontrado que o ferro influenciou significativamente a estrutura da comunidade geral, e o ferro e sódio influenciaram significativamente a estrutura da comunidade envolvida no ciclo do nitrogênio. A cobertura vegetal ao longo da canga e a comunidade microbiana e de fungos micorrízicos mostraram-se significativamente 6 correlacionadas. Finalmente foram encontrados gêneros microbianos e proteínas indicadoras em cada fitofisionomia, em quantoa comunidade core (aqueles gêneros presentes em mais de 80% das amostras) foi de 80.28%. O estudo mostra a forte relação entre as comunidades microbianas e a composição vegetal das Cangas ferruginosas, salientando a importância do estudo da ciclágem de nutrientes em estes solos para entender o funcionamento destes ecossistemas.
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BEATRIZ PINHEIRO DAS NEVES
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CARACTERIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES GENÔMICAS QUANTITATIVAS EM PACIENTES COM DEFICIÊNCIA INTELECTUAL
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Data: 05/04/2022
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A deficiência intelectual é caracterizada por limitações significativas na cogniçãoe comportamento adaptativo, que afeta de 1 a 3% da população mundial. Na ausência de exposição a fatores ambientais que possam explicar a deficiência, as diretrizes atuais recomendam, dentre outros, o exame cariotípico. Devido a limitações técnicas, a taxa de diagnóstico obtida por meio do bandeamento cromossômico para distúrbios do desenvolvimento intelectual e malformações está em torno de3%. Devido a isso, a hibridização genômica comparativa em microarranjos (aCGH) se firmou como uma técnica de escolha, por possibilitar verificar o genoma por inteiro, para investigar microdeleções ou microduplicações não detectáveis por cariótipo e, mais recentemente, até para variações de nucleotídeos (SNPs). Esta metodologia tem apresentado uma taxa diagnóstica de até 20% para casos de atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, malformações congênitas múltiplas e autismo de causa desconhecida, além de revelar novos genes que possam estar relacionados a esses distúrbios. No Pará, ainda não há nenhum estudo epidemiológico da participação de microrrearranjos nos casos de atraso no desenvolvimento cognitivo. Dessa forma, objetivamos avaliar o impacto das variações no número de cópias (CNVs) em casos de atraso de desenvolvimento psicomotor a partir de dados de aCGH de pacientes atendidos em dois hospitais públicos. No total, foram identificadas 1080 CNVs em 96 pacientes (média de 11,25), distribuídas em 533 regiões cromossômicas. Dessas CNVs, apenas 1,66% foram classificadas como patogênicas, e 1,85% como provavelmente patogênicas, de acordo com dados disponíveis em bancos de dados. Porém, um dado relevante foi a alta proporção de alterações de significado incerto (64,16%). Considerando que os bancos de dados disponíveis para consulta incluem principalmente pacientes da América do Norte e Europa, esse resultado pode ser devido a peculiaridades importantes das características citogenômicas de nossa população. Assim, a realização de análises mais profundas em relação ao conteúdo dessas regiões é necessária e imprescindível para se entender suas prováveis relações com as características clínicas dos pacientes.
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FERNANDA DE NAZARE PEREIRA GOMES
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MITOGENÔMICA DA SUBFAMÍLIA CALLITRICINAE SENSU SCHNEIDER, 2000.
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Data: 31/03/2022
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Os primatas Neotropicais são endêmicos das Américas do Sul e Central. Dentre eles, a subfamília Callitrichinae possui a maior diversidade de espécies, reunindo os primatas de pequeno porte que ocorrem na Amazônia e na Mata Atlântica, os quais são distribuídos em sete gêneros: Saguinus, Leontocebus, Leontopithecus, Callimico, Callithrix, Mico e Cebuella. A subfamília Callitrichinae é sem dúvida uma das mais complexas quanto a taxonomia e aos relacionamentos inter e intra-genéricos. As principais questões em aberto e que norteiam o desenvolvimento desta tese referem-se i) às discussões a respeito das relações filogenéticas entre as espécies do gênero Callithrix, ii) quanto ao posicionamento do emblemático M. humilis, iii) à relação de parentesco entre Saguinus e Leontopithecus e iv) a relação do grupo irmão desta subfamília. Diante disso, o presente estudo teve como objetivo inferir as relações de parentesco dentro de um quadro biogeográfico condizente com a distribuição dos primatas Neotropicais e, desta forma, avançar o conhecimento acerca da história evolutiva da subfamília Callitrichinae com base em sequencias do genoma mitocondrial. Os resultados produzidos sobre a mitogenômica comparativa evidenciaram que o genoma mitocondrial dos primatas Neotropicais corresponde a uma molécula de dupla fita circular, composta por 38 genes, dos quais 13 genes são codificadores de proteínas, 22 de tRNA, 2 de rRNA e duas regiões não codificadoras. Com exceção do gene ND6 e de oito genes de tRNA, todos os outros genes são codificados na cadeia pesada. Os resultados do presente estudo evidenciaram a presença de uma sequência não codificadora com cerca de 32 pb entre os genes de tRNA Asparagina e Cisteína. Os genes codificadores de proteínas apresentaram quatro diferentes códons de iniciação: ATG, ATA e ATT e GTG. Foram observados quatro stop códons completos: TAG, TGA, TAA e AGG, este último exclusivo do gene COI. O uso de aminoácidos mostra que a Isoleucina, Leucina, Prolina, Serina e Treonina foram dominantes em relação aos demais aminoácidos. Estes aminoácidos são, em sua maioria, compostos por A ou T na segunda e terceira posição do códon, contribuindo para o viés A+T em todo o mitogenoma. Não observamos rearranjos de genes em todo o genoma mitocondrial, e nas famílias Cebidae, Atelidae e Pitheciidae, a região controle é a principal fonte de variação no tamanho dos mitogenomas. As análises de Máxima Verossimilhança e de Inferência Bayesiana foram congruentes e recuperaram o monofiletismo do gênero Mico, incluindo o mico-anão M. humilis. A estimativa de tempo de divergência mostrou que o surgimento de M. humilis e de C. aurita ocorreu praticamente num mesmo momento e reforça a proposta de que “humilis” pertence a Mico e não ao gênero Callibella. As topologias refutaram Saguinus e Leontopithecus como grupo-irmãos. No presente estudo, Aotus foi recuperado como grupo-irmão dos Cebídeos, estando estes mais proximamente relacionados com a subfamília Callitrichinae. A reconstrução do cenário biogeográfico revelou que o ancestral dos calitriquídeos possuía ampla distribuição nas regiões florestais de Imeri, Napo e Negro há 19.3 Ma. O padrão de diversificação dos gêneros Leontopithecus e Callithrix corroborou a hipótese de conexão entre a Amazônia e a Mata Atlântica. Ocorreram várias colonizações na Mata Atlântica, primeiro por Leontopithecus há cerca de 18 Ma e mais tarde por Callithrix por volta de 5.1 Ma. Na bacia Amazônica, a diversificação dos gêneros Leontocebus e Saguinus ocorreu aproximadamente há 13.1 Ma, e posteriormente, Cebuella e Mico diversificaram há 8.1 Ma. As mudanças no sistema de drenagem fluvial da Amazônia, formações geológicas e as mudanças climáticas do Plio-Pleistoceno foram os principais impulsionadores da origem e diversificação das espécies atuais de Calitriquíneos. Este estudo, traz pela primeira vez, dados de todos os gêneros de Calitriquíneos refletindo as reais relações de parentesco e discutindo os principais eventos que norteiam a história biogeográfica deste importante grupo de primatas do Novo Mundo.
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FRANCIANNE SILVA ROCHA
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ANÁLISE DO AUMENTO DA SINALIZAÇÃO DO EGFR E IGF-1R E SUA CORRELAÇÃO COM CARACTERÍSTICAS SOCIOEPIDEMIOLÓGICOS E PERFIL BIOLÓGICO NO CÂNCER DE MAMA
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Data: 09/03/2022
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Mesmo com intenso progresso da biologia molecular o câncer ainda constitui um desafio na avaliação prognóstica e no tratamento. O câncer de mama apresenta grande diversidade biológica e heterogeneidade, o que estimula contínuos estudos sobre seu perfil biológico e molecular. Os fatores de crescimento são elementos importantes da função celular e participantes ativos da sinalização celular. Os receptores do fator de crescimento epidérmico tipo 1 e do fator de crescimento insulina like são componentes determinantes na avaliação do câncer de mama, a sinalização celular alterada, decorrente da super expressão destes fatores de crescimento, tem papel relevante na origem e progressão da neoplasia maligna, mantendo estímulo constante a proliferação e o bloqueio à apoptose. Neste estudo vamos avaliar como a super expressão dos receptores EGFR RNAmsg e EGFR proteína e do IGF-1R RNAmsg e IGF-1R proteína podem influenciar tipos biológicos específicos na evolução do câncer de mama e relacionar sua expressão com fatores epidemiológicos. Nos resultados observamos que a proteína do EGFR é mais expressa entre 18-40 anos, enquanto que no IGF-1R a superexpressão é mais vista entre 41-60 anos; o mRNA e proteína do EGFR foi mais expresso em nulíparas, nas tabagistas, nas que possuem como antecedentes familiares parentes com câncer de mama, em pacientes com índice de massa corpórea (IMC) > que 25, o perfil biológico que mais expressou o EGF-1R foi o HER. Enquanto que o mRNA e proteína do IGF-1R foi mais expresso nas que gestaram; nas tabagistas e etilistas, em pacientes com antecedentes familiares de outros canceres que não o de mama e mais associado ao perfil biológico Luminal B. Ambas as proteínas estão super expressas em pacientes com acometimento linfonodal presente (de 1-3 linfonodos comprometidos) e em pacientes que evoluíram com desfecho desfavorável como recidivas, metástases e óbitos. Mais estudos são necessários para o aprofundamento do tema e introdução de novas possibilidades terapêuticas no câncer de mama.
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JESSICA MANOELLI COSTA DA SILVA
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ANÁLISE DA INTERAÇÃO ENTRE O MICROBIOMA PULMONAR E A EXPRESSÃO DE microRNAs NO CÂNCE DE PULMÃO
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Data: 25/02/2022
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O câncer gástrico (CG) persiste como um dos tumores mais incidentes e letais no mundo. A complexidade do CG, incluindo a heterogeneidade tumoral dificulta o diagnóstico, prognóstico e o emprego de terapias de forma universal. Assim, à vista desse cenário, observa-se um número crescente de pesquisas em busca de biomarcadores de precisão. Nesse contexto, destacam-se os RNAs longos não codificantes (lncRNAs), uma classe de moléculas regulatórias que desempenham papéis cruciais na carcinogênese, progressão e mecanismos de resistência à terapia de diferentes neoplasias, incluindo o CG. Portanto, objetivando contribuir cientificamente com a compreensão do papel dos lncRNAs no CG, propusemos avaliar, por meio de sequenciamento de RNA, os perfis de expressão de lncRNAs em amostras de tecido tumorais e não tumorais (adjacente ao tumor), de pacientes 24 submetidos ao tratamento neoadjuvante FLOT (grupo tratado) e 20 pacientes que não receberam tratamento neoadjuvante (grupo não tratado). As análises de expressão diferencial foram realizadas com o pacote DESeq2 disponível em R, considerando lncRNAs diferencialmente expressos (DE) cuja diferença de expressão apresentou: |Log2(Fold-Change)| > 2; e valor de p ajustado < 0,05. Análises in silico foram adotadas para identificar interações de lncRNAs DE com fatores de transcrição (TFs) e proteínas de ligação a RNA (RPBs). A análise de vias KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG) foi realizada para elucidar os papéis biológicos das proteínas alvos. A análise de expressão diferencial revelou uma assinatura de expressão de lncRNAs específica do tumor, sendo mais evidente em amostras de pacientes do grupo não tratado. Nos pacientes tratados, os resultados indicaram que a neoadjuvância levou a alterações nos padrões de expressão, tornando o tecido tumoral semelhante ao não tumoral. Ademais, a fim de avaliar, se esse efeito observado estava restrito ao subtipo histológico, os grupos foram estratificados com base na classificação de Lauren. O subtipo intestinal apresentou os resultados mais expressivos, no qual foram identificados 961 lncRNAs DE em amostras tumorais do grupo não tratado, dentre eles 148 lncRNAs discriminaram com alta precisão (AUC>0,9) amostras tumorais e não tumorais. Apenas 29 lncRNAs DE foram detectados no grupo tratado. Análises subsequentes identificaram UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR que os tecidos não tumorais (tratados vs não tratados) apresentam perfis de expressão similares, independente da realização do tratamento. Por outro lado, entre amostras tumorais foram encontrados 54 lncRNAs DE, sendo 16 deles com uma AUC maior que 0,8, indicando que o efeito da neoadjuvância é predominante no tumor. Alterações na expressão de lncRNAs em tumores tratados como a hiperexpressão de LA16c-390E6.5 e LINC00273 e hipoexpressão de RP11- 598F7.6 e KB-7G2.8 foram associadas a melhores taxas de OS (p < 0,05). Os lncRNAs detectados interagem com TFs e RBPs essenciais, enriquecidos em vias relacionadas ao desenvolvimento e progressão do câncer, incluindo desregulação transcricional, ciclo celular e senescência celular. Não obstante sejam necessárias validações adicionais, nosso estudo destaca a relevância funcional dos lncRNAs na biologia tumoral e, principalmente, esclarece os efeitos moleculares do tratamento neoadjuvante FLOT, que pode nortear futuras pesquisas para o estabelecimento de potenciais biomarcadores.
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