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TED WILSON BICHARA JUNIOR
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ANÁLISE CONFORMACIONAL DA FORMA apo E holo DA ENZIMA GLICOSSOMAL GLICEROL 3-FOSFATO DESIDROGENASE DE Leishmania mexicana ATRAVÉS DE DINÂMICA MOLECULAR E PCA.
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Data: 18/12/2017
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As leishmanioses são protozooses causadas por diferentes espécies do parasita do gênero Leishmania que se apresentam na forma promastigota, quando estão infectando o inseto vetor ou amatisgota, quando estão infectando um hospedeiro vertebrado. O tratamento quimioterápico ainda é o principal meio de combate à doença, entretanto devido ao elevado custo e alguns efeitos colaterais indesejados, faz com que dificulte o tratamento. Diversas proteínas com funções enzimáticas e estruturais têm sido apontadas como possíveis alvos farmacológicos contra espécies do parasita em questão devido suas funções específicas, localização celular e considerável distância filogenética. Proteínas glicossomais são alvos farmacológicos que preenchem esses requisitos e tem sido alvos de diferentes estudos. A enzima glicossomal Glicerol 3-fosfato desidrogenase (GPDH) de Leishmania mexicana tem sua estrutura cristalográfica ligada ao bissubstrato NAD+-DHAP (NDE), disponível no Protein Data Bank (PDB). Nota-se 10 resíduos no sítio ativo que são altamente conservadas e mudanças conformacionais na sua estrutura. A partir disso, no presente estudo realizou-se simulações de dinâmica molecular (DM) combinados com Análise dos Componentes Principais (PCA) a fim de verificar a atividade conformacional na forma não ligada (apo) e na forma ligada (holo). Um total de 100 ns de DM para cada sistema foram gerados, assim como cálculos de energia livre que estimaram o mecanismo estrutural sendo observado que o domínio C-terminal moveu-se consideravelmente enquanto que o N-terminal se manteve conservado e estável. Os resultados mostram também que o estado fechado após a formação do NDE é favorável para o processo de ação enzimática.
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FABIO JORGE DE NAZARE FERREIRA
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INVESTIGAÇÃO COMPUTACIONAL DE BROMO-ARILOXI-2-ACETAMIDAETIL-BENZIMIDAZÓLICOS COMO INIBIDORES NÃO-PEPTÍDICOS DA PROTEINASE CRUZAÍNA DE TRYPANOSOMA CRUZI.
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Data: 17/11/2017
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A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário flageladoTrypanosoma cruzi,transmitida por insetos conhecidos no Brasil como barbeiros. Na região amazônica, estudostêm mostrado que a contaminação por via oral tem sido frequente. Os únicos fármacosdisponíveis para o tratamento da doença de Chagas - o Benzonidazol (RochaganR, Roche)e o Nifurtimox (LampitR, Bayer) - têm demonstrado uma eficiência limitada e severosefeitos colaterais.Acruzaína é uma enzima presente em todos os estágios do ciclo devida do T. cruzi e é a mais abundante da família da papaína de cisteíno proteasesencontradas no parasito, sendo um alvo enzimático promissor para o planejamento e desenvolvimento de inibidores contra a doença.Inibidores não-peptídicos que ligam nãocovalentemente à enzima foram sintetizados e avaliados biologicamente in vitro e invivo por Ferreira e colaboradores (2014) análogos do composto líder (cristalografado)8D (ou B95), obtendo uma série de compostos ativos, dos quais os mais potentes são:8K, 8L e 8R. Este trabalho investigou as potenciais interações e energias da cruzaína(código PDB: 3KKU) complexadas com estes quatro ligantes por meio de ferramentascomputacionais, a fim de ajudar a elucidar sua potencial atividade na inibição nestaenzima. O protocolo computacional (parâmetros, topologias, coordenadas, minimizações,termalizações e produções) foi o mesmo para cada sistema. Na etapa final de produção dedinâmica molecular (DM), cada sistema foi simulado por um período de 100 ns, aos quaisforam analisados os valores de estabilidade do desvio da raiz média quadrática (RMSD)da enzima e a mudança acentuada na conformação do ligante 8L. Também foi avaliada aqualidade da simulação por meio de gráficos de energia potencial, cinética e total, volume e temperatura. Foram analisadas interações de ligações de hidrogênio dos ligantes comalguns resíduos de aminoácidos pertencentes ao sítio catalítico. Tem como destaque, a interação entre o ASP161 e o ligante 8R, sendo ratificado pela decomposição de energia porresíduo mostrando que o ASP161 tem a melhor contribuição. Em termos de energia livrede ligação, o ∆Gtotal segue a tendência experimental, apontando o ligante 8R como o mais favorável à reação apresentando valor teórico de -30,04 kcal.mol−1. Esta espontaneidade da reação é ratificada por meio dos valores obtidos com o método SIE, cujo valor teóricofoi de -7,54 kcal.mol−1. Os resultados deste trabalho devem favorecer a otimização docomposto 8R ou desenvolvimento de uma série de análogos desta molécula a fim de se utilizar como possível fármaco para o tratamento da doença de Chagas.
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JEANN RICARDO DA COSTA BAHIA
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ESTUDO TEÓRICO DAS INTERAÇÕES ENTRE INIBIDORES DA INHA, ENOILACP REDUTASE DO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS.
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Data: 29/09/2017
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A Isoniazida é o profármaco sintético mais antigo, barato e efetivo da primeira linha detratamento daTuberculose. Ela deve ser ativada pela catalase-peroxidase do Mycobacteriumtuberculosis, KatG, que produzum aduto isonicotinoil-NADH, INNADH, o qual se dirige aproteína Enoil-ACP redutase do M. tuberculosis, InhA, a fim de interromper a cadeia desíntese de ácidos micólicos. A resistência a isoniazida, isolada oucombinada a outras drogas éuma das formas mais comuns de tuberculose resistente e representa uma ameaça ao controledessa doença. Nesse contexto, o triclosan (TCL) surge como uma alternativa de inibidores da síntese de ácidos micólicos, já que ele também é específico da InhA. Este estudo visa avaliaras interações de inibidores da InhA através da Simulação de Dinâmica Molecular (DM) epropor possíveis novos inibidores para essa enzima. O sistema utilizado neste trabalho foicaptado a partir do banco de dados PDB, código 4TRO. Foram avaliados 8 ligantes, NADH, INNADH, e os derivados do TCL, P31, P41, P52, P61, P72 e P80. Na região inferior do sítio ativo da InhA foram mais frequentes empilhamentos de carga π feitos por PHE41 e PHE97com os ligantes NADH, INADH, P80, P31, P72, entretanto P41 fez uma ligação dehidrogênio (LH) com a PHE41. Na região central do sítio ativo, resíduos como A GLY96,SER20 e ILE21 fizeram LH com NADH, INNADH, P31, P41 e P80. Em relação a regiãosuperior do sítio da InhA. A PHE149 realizou EC-π com o INNADH e P41. Já no P31 foi uma LH com este resíduo e no P80 as energias são favoráveis para interação. As energiaslivres de cada sistema apresentadas por ordem decrescente, são INNADH (-72,038 kcal/mol),P80 (-45,841 kcal/mol), NADH (-41,463 kcal/mol), P41 (-40,178 kcal/mol), P31 (-31,807kcal/mol), P72 (-30,614 kcal/mol), p52 (-19,475 kcal/mol) e P61 (-12,297 kcal/mol). Estesresultados destacam P80 e P41 como candidatos promissores a inibidores da síntese de ácidos micólicos de M. tuberculosis, já que ser perfil energético é competitivo aos valores mostrados pelo NADH.
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GRACIMERY NEPOMUCENO REIS
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Intercalação de Ácido Cafeico em Hidróxidos Duplos Lamelares (HDL) de Zn/Al pelo método de Coprecipitação.
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Data: 28/09/2017
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O ácido cafeico (AC) é um composto fenólico de ocorrência natural em frutas e vegetais que atua como importante antioxidante, antimicrobiana, antivírus e apresenta diversas aplicações terapêuticas potenciais no tratamento de doenças como câncer de pele, do cólon, doenças imunorreguladoras, cardiovasculares e leishmaniose. Os hidróxidos duplos lamelares (HDL) são matrizes inorgânicas caracterizadas por uma estrutura em lamela que apresenta biocompatibilidade e pode ser utilizada como sistema de liberação controlada de fármacos. Neste estudo, o ácido cafeico (AC) foi intercalado em Zn/Al-HDL, através do método de co-precipitação a pH 6. O material híbrido obtido foi caracterizado por difração de raios-X em pó, espectroscopia infravermelho, espectroscopia Raman e microscópia eletrônica de varredura. Além disso, o teor de AC no material obtido foi determinado por espectroscopia UV-vis tendo um rendimento de 61%. O espaçamento basal de 11 Ǻ demonstrou a intercalação dos ânions AC nas lamelas do HDL. Os resultados de infravermelho confirmaram a presença de ânions de AC intercalados na estrutura da HDL através de duas bandas a 1406 e 1332 cm-1 (assimétricas e simétricas de alongamento COO-, respectivamente), o Raman complementa o resultado infravermelho apresentando o alongamento das bandas. As micrografias do HDL exibem uma morfologia com formatos hexagonal, no entanto, após o processo de intercalação, observou-se uma alteração considerável na estrutura do material, normalmente observada devido a incorporação do ácido orgânico entre as camadas do HDL. De um modo geral, os resultados sugerem que o material sintetizado nano-híbrido apresenta-se de forma cristalina e as moléculas do fármaco interagem com as camadas do HDL.
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VANEZA RODRIGUES VIEIRA
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Atividade Citoprotetora e Cicatrizante da Espécie Conocarpus erectus L em Lesões Gástricas Induzidas em Ratos Wistar Adultos.
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Data: 06/09/2017
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A pesquisa farmacológica têm se voltado ao conhecimento da medicina popular, a fim de estabelecer as bases científicas dos seus efeitos farmacológicos. Entre as diversas fontes naturais utilizadas em nossa região destaca-se a espécie Conocarpus erectus L, popularmente conhecida como “mangue botão” pertencente à família Combretaceae. Diferentes partes da planta como folhas, caule, frutos e flores têm descrito sua atividade biológica, dentre estas anticancerígena e antimicrobiana. Relatos etnofarmacológicos obtidos na região de Salinópolis - PA descreveram potencial utilização em desordens digestivas. Apesar do grande avanço na terapêutica medicamentosa utilizada nos quadros de úlceração gástrica se faz importante a realização de estudos que possam comprovar sua validação. Este trabalho tem como objetivo verificar a atividade citoprotetora e cicatrizante do liofilizado do chá das cascas obtido por decocto da espécie Conocarpus erectus L (LCE) em lesões gástricas agudas e crônicas. Como metodologias para avaliação do efeito citoprotetor foram utilizados indução de lesões agudas por indometacina e etanol, enquanto o efeito cicatrizante foi avaliado por lesões crônicas induzidas cirurgicamente por ácido acético em ratos wistar adultos. A variação do pH intragástrico foi aferida pelo ensaio de ligamento de piloro. Foi avaliada atividade antioxidante do LCE pelo ensaio de DPPH, bem como os níveis de peroxidação lipídica pelo método de TBA-RS em lesões crônicas induzida por ácido acético à 5% e 10%. Os resultados revelaram atividade citoprotetora do LCE no modelo de indução por indometacina reduzindo o índice de ulceração (IU) nos grupos tratado LCE em 51,49%, omeprazol em 51,33% e sucralfato em 71,28% quando comparados ao grupo controle, já no modelo de indução por etanol o grupo tratado LCE reduziu a área lesionada em 90,94% e o grupo sucralfato em 75,88% quando comparados ao grupo controle. Já na atividade cicatrizante o grupo tratado LCE reduziu as lesões gástrica à 5% em 80,11%, o grupo omeprazol em 52,75% e o grupo sucralfato em 66,33%, já as lesões gástricas à 10% o grupo tratado LCE reduziu 72,11%, o grupo omeprazol 57,47% e o grupo sucralfato 43,77% (p>0,05 Anova, pos test *Dunnett's e #Turkey’s). O tratamento com o LCE revelou um aumento de 39% sobre o pH intragástrico quanto comparado ao controle (p>0,05 Anova, pos test *Dunnett's e #Turkey’s) e não apresentou-se estatisticamente diferente do grupo que recebeu omeprazol no modelo de ligadura de piloro. A atividade antioxidante do LCE foi comprovada no ensaio de DPPH, pois o mesmo foi diluído em 10x, 50x e 100x apresentando um percentual de 67,65 % ± 0,52 , 73,22 % ±0,17 e 72,70% ±1,39, respectivamente, quando comparado ao antioxidante ácido ascórbico (AA) usado como padrão que apresentou 33,74% já a concentração remanescente de DPPH encontrada no AA foi de 92,84 ±1,20 e nas diluições do LCE em 10x foi de 53,84 ±0,60, 50x foi 47,44 ±0,20 e 100x foi 48,04 ± 1,60 ambos (p<0,05 Anova, post test #Turkey’s). A peroxidação lipídica avaliada nas lesões induzidas no modelo de indução por ácido acético a 5% demonstrou que a média dos níveis de MDA nos grupos nave, controle e tratado LCE foi de 0,492±0,0849, 1,579±0,219 e 0,399±0,092, respectivamente, demonstrando que o grupo tratado LCE foi capaz de reduzir a peroxidação lipídica em 74,73% em relação ao grupo controle (p<0,05 Anova, post test *Dunnett's) e não apresentou-se diferente estatisticamente do grupo nave. Já no modelo de indução por ácido acético a 10% a média dos níveis de MDA nos grupos nave, controle e tratado LCE foi de 0,628 ± 0,042, 1,567± 0,234 e 0,441±0,12 respectivamente. O grupo tratado LCE conseguiu reduzir em 71,85 % a peroxidação lipídica quando comparado ao grupo controle (p<0,05 Anova, post test *Dunnett's). Estes resultados confirmam os efeito citoprotetor e cicatrizante do LCE e sugerindo possíveis mecanismos de ação associados a seu potencial antioxidante bem como uma possível inibição da secreção ácida.
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CLEISON CARVALHO LOBATO
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Planejamento de candidatos a fármacos com atividade antileucêmica (k562) baseado na estrutura do 6α-hidroxivouacapan-7β,17β-lactona e 16-(N,N-dietilamino)metileno-6α-hidroxivouacapan-7β,17β-lactona
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Data: 31/08/2017
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A leucemia é uma neoplasia do tecido hematopoiético originário da medula óssea e pode ser classificada, segundo a linhagem celular envolvida, como mielóide e linfóide. Assim, temos leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia linfóide aguda (LLA) e leucemia linfoide crônica (LLC). Estudos têm evidenciado o papel essencial do controle da atividade da tirosino quinase ABL para o tratamento da LMC. Neste estudo o principal objetivo é o planejamento de compostos que atuem como inibidores da atividade tirosino-quinase ABL, responsável pela proliferação dessas células tumorais. Dentre os compostos de origem natural que apresentam atividade em células tumorais K562 de Leucemia mielóide crônica estão o ácido 6α,7β-Diidroxivoucapan-17β-óico (ADV) e 14 derivados que foram submetidos a estudos químico-quânticos com a finalidade de selecionar o melhor conjunto de base nível de teoria para ser utilizado em modelagem molecular futuras para estes compostos. O método que apresentou os melhores resultados foi o DFT/B3LYP 631-G**. Realizou-se ainda, triagem virtual com a finalidade de obter estruturas semelhantes ao ADV e derivados com potencial atividade nas células estudadas. As estruturas obtidas pela triagem virtual foram submetidas a estudos de predições de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) bem como o estudo de docking molecular para predizer a afinidade de ligação entre os complexos proteína-ligante. O composto que apresentou melhor afinidade de ligação foi o ZINC38664626, apresentou também parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos adequados, mostrando-se ser um composto promissor para ser usado como fármaco.
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KELTON LUIS BELÉM DOS SANTOS
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PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA NO RECEPTOR ADENOSINA TIPO 2 (A2AR)
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Data: 31/08/2017
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A inflamação é um mecanismo homeostático abstruso gerado para proteger a integridade do organismo contra agentes nocivos endógenos ou exógenos. As doenças inflamatórias constituem um grupo complexo e heterogêneo de doenças, sendo causa importante de morbidade e mortalidade. O receptor de adenosina do tipo 2 (A2AR) é um receptor que protege o corpo contra os danos causados por várias doenças, como a asma, inflamação, pneumonia, aterosclerose, derrame cerebral, infarto do coração, doenças nos rins induzidas pelo diabetes, entre várias outras doenças. Isso gerou um grande interesse clínico no desenvolvimento de agonistas de A2AR e seriam potenciais medicamentos contra esses danos, em especial no processo anti-inflamatória, pois o composto de maior potencial (UK-432097) se mostrou cancerígeno nos testes clínicos. Assim, neste trabalho serão planejados potenciais compostos com atividade anti-inflamatória no receptor de adenosina tipo 2, com o auxílio do planejamento de fármacos (utilizado para otimizar o processo de síntese de compostos), o efeito será avaliado via análise SAR, QSAR, Triagem Virtual baseado em farmacóforo e ligante e determinação das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/TOX). Os resultados preliminares mostraram que para a construção dos modelos por Regressão Linear Múltipla (RLM) foi utilizada a correlação de Pearson, a matriz de correlação foi obtida usando o pEc50 como variável dependente de todos os fatores físico-químicos obtidos no farmacóforo e QSAR. Os descritores que apresentaram melhor correlação com o pEc50 foram respectivamente: Característica Hidrofóbica (Hidr) r = -0,638106, Características Farmacofóricas (Cf) r = -0,580424, Número de Átomos (At) r = -0,523004, Polarizabilidade Molar (Pol) r = -0,521870, Característica Aromática (Ar) r = -0,515494, Volume Molar (Vol) r = -0,509396, permitindo a construção de 63 modelos mono-, bi-, tri-, tetra-, penta- e hexaparamétrico. Por fim, o método de análise de RLM mostrou resultados satisfatórios para a predição anti-inflamatória no A2AR, onde estes modelos serão aplicados nos compostos obtidos via triagem virtual baseado em farmacóforo e ligante.
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RAÍ CAMPOS SILVA
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PLANEJAMENTO DE CANDIDATOS A NOVOS FÁRMACOS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTICÂNCER DE PRÓSTATA HUMANO PC-3.
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Data: 30/08/2017
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O Câncer de próstata PC-3 é uma das principais causas de doença e morte no planeta. É caracterizada pelo aumento excessivo do tamanho da glândula, com consequente diminuição do volume e intensidade do jato urinário. Na próstata e em outros órgãos, a testosterona é um hormônio andrógeno, que é convertido em dihidrotestosterona pela enzima 5α-redutase (5αR) e se liga ao receptor de andrógeno (RA). Mutações nesses andrógenos provocam reprodução de células cancerígenas após formação do complexo Andrógeno – Receptor. A incidência varia em 25 vezes em todo o mundo, com números maiores registrados nos países desenvolvidos dos continentes oceania, europa e américa do norte. No Brasil é o mais prevalente entre os homens em todas as regiões, com 95,63/100 mil habitantes no sul, 67,59/100 mil no centro-oeste, 62,36/ 100 mil no sudeste, 51,84/100 mil no nordeste e 29,50/100 mil no norte. A espécie Pterodon Emarginatus Vogel, vulgarmente denominada “Sucupira branca” é um vegetal com frutos, que sob a forma de infusão alcoólica é usada na medicina popular para o tratamento de várias doenças. Os compostos vouacapan extraídos da espécie citada, mostraram-se promissores para o tratamento de agentes antiproliferativos potentes contra células do câncer humano, em especial para células do câncer prostático PC-3, no qual valores experimentais de atividade (GI50) descritos na literatura, foram significativos. Estudos in silico de compostos com potencial anticâncer de próstata no RA, foram empregados para obter a provável pose bioativa do derivado vouacapan, via método semi-empírico (PM3) e refinada com o conjunto de base 6-31+G (d, p), calculada no método DFT através do nível de teoria B3LYP com o programa gaussian03. A triagem virtual baseada em ligantes foi realizada em cinco bases de compostos comerciais com os programas ROCS e EON, predições das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas usando Qikprop e Derek, avaliação do índice de sobreposição molecular por contribuição estérica/eletrostática com uso do Discovery studio, além dos estudos de docagem molecular entre o ligante complexado (código PDB: 2oz7) e as estruturas selecionadas, usando o programa Pyrx. Entre as 238.922 moléculas, oito apresentaram bons valores teóricos de farmacocinética, toxicidade, similaridade estérica/eletrostática e afinidade de ligação, foram os hits (7) 10,9kcal.mol-1 como melhor da série, (1) 8,1kcal.mol-1 como menos favorável. As demais figuram dentro deste intervalo (2.8 Kcal.mol-1) com os respectivos valores, (8) 8,2kcal.mol-1, (5) 8,2kcal.mol-1, (4) 8,3kcal.mol-1, (2) 8,5kcal.mol-1, (3) 8,6kcal.mol-1, (6) 8,8kcal.mol-1, indicando boa eficiência do método de triagem usado. Os resultados nas predições para 21 propriedades farmacocinéticas, ficaram dentro da faixa recomendada, semelhantes até 95% dos fármacos disponíveis no mercado e nenhum alerta de toxicidade. As estruturas apresentaram similaridade com o pivô vouacapan maior que 75%. Baseado na afinidade de ligação e predições, duas moléculas foram consideradas mais promissoras, podendo ser indicadas como candidatas a estudos in vitro e in vivo.
ABSTRACT
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VALERIA ARAUJO BARROS
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PLANEJAMENTO, SÍNTESE E APLICAÇÕES DE DERIVADOS NAFTOSALICÍLICOS COMO ANTIOXIDANTES
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Data: 30/08/2017
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Os derivados de salicilatos são aplicados com sucesso como analgésicos, antitérmicos, anti-inflamatórios e na prevenção do câncer, principalmente de colón retal. Reduzem os riscos de muitas doenças associadas com a idade avançada. No entanto, apresentam efeitos adversos principalmente os eventos gastrintestinais que estão relacionados com seu principal constituinte (AAS), assim como também os aspectos que abrangem sua estabilidade química e afinidade pelos receptores biológicos. O objetivo do trabalho é o planejamento, síntese e aplicações de derivados naftaleno-salicílicos como antioxidantes. Assim, foi realizado um estudo teórico dos doze compostos estudados. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como dos orbitais de fronteira HOMO e LUMO, potencial de ionização (PI), energia de dissociação de ligação fenólica (EDLOH) e contribuição das densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian, usando teoria do funcional de densidade (DFT), no nível B3LYP/6-31G (d,p). Alguns destes compostos foram sintetizados usando métodos clássicos. Os resultados mostraram que tanto a presença de uma hidroxila adicional quanto a substituição do anel benzeno por naftaleno aumentam a capacidade antioxidante na mesma proporção, com pequenas variações entre derivados ácido, éster e amida. Um efeito sinérgico foi observado quando ambos estão presentes, produzindo as moléculas mais potentes. Além disso, os cálculos de densidade de spin indicaram que um caminho regioseletivo pode ser obtido a partir de derivados monohidroxilados, com alta possibilidade de gerar in vivo e in vitro derivados dihidroxilados preferencialmente na posição para relativa ao grupo fenólico, através de reações enzimáticas ou não enzimáticas. Finalmente, a presença do anel naftaleno em substituição ao anel benzeno aumenta tanto a reatividade quanto a estabilidade química de intermediários do tipo quinona, as quais podem explicar o modo como estes compostos podem atuar nos mecanismos preventivos e tratamento do câncer. As atividades anticancer e anti-inflamátoria estão sendo realizadas para alguns dos compostos sintetizados.
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AMANDA RUSLANA SANTANA OLIVEIRA
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Aspectos teóricos da interação entre compostos cefalosporínicos e a Proteína 5 de Ligação à Penicilina de Escherichia coli usando Dinâmica Molecular.
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Data: 04/08/2017
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A Escherichia coli é um bacilo Gram-negativo anaeróbico que naturalmente habita o intestino de mamíferos. As doenças surgem quando a bactéria alcança outros órgãos do nosso corpo, causando infecções, principalmente no trato urinário de mulheres, devido à proximidade da uretra feminina com o ânus. No tratamento destas infecções são usados antibióticos que combatem a bactéria, tais como antibióticos da classe de cefalosporinas, que constituem o grupo com o maior número de antibióticos β-lactâmicos em uso clínico. Estes compostos são capazes de inibir a função enzimática das Proteínas de Ligação à Penicilina (PBP, do inglês Penicillin-Binding Proteins), que é responsável pela etapa final de biossíntese do peptidoglicano, componente essencial para a sobrevivência das bactérias. Neste trabalho, os compostos antimicrobianos cefoxitina, cefuroxima, cefotaxima, cefalotina, cefixima, cefmetazole e ácido 7-aminocefalosporânico, foram escolhidos com base em estudos experimentais de atividade biológica no combate ao patógeno oportunista Gram-negativo Pseudomonas aeruginosa, para serem estudados teoricamente, por meio de simulações de Dinâmica Molecular (DM), cálculos de energia livre de ligação e energia de interação por resíduo, para a determinação de sua potencial atividade biológica na inibição da função enzimática da PBP específica de E. coli, a Proteína 5 de Ligação à Penicilina (PBP5), portanto, sua inibição leva à morte celular. Foram obtidas energias livres de ligação mais favoráveis para os ligantes cefoxitina, cefalotina e cefuroxima, -31,471 Kcal/mol, -34,225 Kcal/mol e 35,085 Kcal/mol, respectivamente, e observou-se que os resíduos catalíticos Ser44 e His216 apresentaram contribuições energéticas mais favoráveis para o sistema formado pelo ligante cefalotina. Assim, sugere-se que a cefalotina tem excelente potencial para a inibição da função enzimática da PBP5 de E. coli, responsável pela fase final de transpeptidação da camada de peptidoglicano.
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CLAUBER HENRIQUE SOUZA DA COSTA
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Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3-
metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e
substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre
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Data: 03/08/2017
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O colesterol é uma substância de extrema importância para todos os animais. Entretanto, seu alto nível no corpo humano está ligado às duas principais doenças que mais matam no mundo: cardiopatia isquêmica e AVC. Um dos medicamentos sintéticos já utilizados no tratamento da hipercolesterolemia são as estatinas, inibidoras da 3-hidroxi-3-metilglutaril Coezima A redutase (HMGR), que agem principalmente no fígado inibindo a conversão do substrato HMG-CoA em ácido mevalônico, que é o metabólito precursor do colesterol. Realizou-se estudos de Dinâmica Molecular (DM) combinados com Análise de Componentes Principais (PCA) para verificar o mecanismo das mudanças conformacionais do domínio Flap no C-terminal (resíduos His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 e His866) após a ligação do substrato e de estatinas eficientes na inibição da enzima HMGR. Um total de 500 ns de Tempo de simulação de DM foram realizados neste estudo. Empregou-se cálculos de Energias Livres de Ligação, que estimaram que o mecanismo estrutural do Flap está relacionado diretamente com a ação da proteína HMGR, uma vez que esse domínio controla o acesso ao sítio ativo da enzima. Os resultados mostram também que a modificação estrutural do Flap aumenta a contribuição energética do sistema ao envolver maiores interações com os resíduos catalíticos e, consequentemente, a capacidade de inibir a produção do colesterol, como foi observado para a His866 catalítica, que tem contribuição bastante favorável quando o Flap está no estado fechado, com energia de -14,802 Kcal/mol, e quando o Flap passa para o estado aberto a contribuição é menos favorável, com -1,022 Kcal/mol, para o inibidor 1, mostrando que no estado fechado o resíduo catalítico está envolvido diretamente e contribui de modo favorável para o sistema, nos levando a uma melhor compreensão das mudanças conformacionais de HMGR após a ligação
dos ligantes estatínicos e substrato HMG-CoA
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JOAO HENRIQUE VOGADO ABRAHAO
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Estudo por Modelagem Molecular das Interações da Protease Nativa e Duplo Mutante do HIV-1 Complexada ao Inibidor Atazanavir
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Data: 27/04/2017
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A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é uma doença pandêmica que tem como agente etiológico o vírus Humanimmunodeficiencyvirus (HIV). Segundo o Ministério da Saúde, no Brasil estima-se a existência de 654.422 pacientes infectados pelo HIV, até a última atualização (junho/2016) de seus dados. Os fármacos produzidos atualmente partem de um estudo teórico com base computacional de modelagem molecular, em que são avaliadas as interações entre droga-receptor. Cujos receptores são alvos terapêuticos em patologias humanas. Neste trabalho propõe-se o estudo de modelagem molecular por Dinâmica Molecular (DM) e Energia Livre de Ligação para descrever as interações entre a Protease do HIV-1 tipo selvagem e mutantes (I50V/A71V e I50L/A71V) complexadas com o inibidor atazanavir. Durante 100 nanosegundos (ns) de dinâmica molecular o ligante (atazanavir) apresentou melhor equilíbrio em seu sitio de ligação na protease nativa, todavia, nos outros dois sistemas em estudo o atazanavir permaneceu ligado ao seu sitio, porém apresentando menor equilíbrio. As análises da energia livre de ligação demonstram que a protease nativa é o sistema mais favorável energeticamente possuindo valor de ΔG = -46,30 kcal/mol, enquanto que a protease mutante I50L/A71 é o sistema que possui a menor espontaneidade na reação tendo ΔG = -27,64 kcal/mol. Além disso, os resultados dos cálculos de MM-GBSA demonstraram que a diminuição das interações de Van der Waals está relacionada ao aumento da resistência da protease ao fármaco em estudo.
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EDSON LEANDRO DE ARAUJO SILVA
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Simulação Computacional do Mecanismo Catalítico da Enzima Catecol-Metiltransferase.
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Data: 16/02/2017
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Reações de transferência de metil são muito importantes em sistemas biológicos. A enzima catecol O-metiltranferase catalisa a reação de transferência de um grupo metil do co-substrato S-adenosilmetionina para dopamina. Esta enzima está relacionada com a doença de Parkinson que se trata de uma doença neurodegenerativa que afeta de 7 à 10 milhões de pessoas da população mundial, principalmente a parcela com mais de 60 anos. Devido a importância da reação catalisada por esta enzima, ferramentas computacionais em conjunto com métodos da mecânica quântica foram utilizadas para o estudo do mecanismo de reação da transferência de metil da S-adenosilmetionina para dopamina. Neste estudo, a presença ou não do íon Mg2+ na reação e mudanças na estrutura da dopamina para catecol e fenol foram levadas em consideração a fim de propor a região quântica mais adequada para futuros trabalhos de simulação no meio enzimático. Os métodos utilizados incluem o método semiempírico PM6, o ab initio DFT e o de correlação MP2. O modelo de solvatação PCM foi usado com o intuito de estudar a reação de referência na água do sistema enzimático e analisar as barreiras de energia da reação na água e comparar com barreiras obtidas no gás.
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