A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa cada vez mais comum, caracterizada pela morte precoce e proeminente de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta. Um precursor sintético da dopamina, a levodopa, é a principal medicação usada no tratamento sintomático da DP. Contudo, algumas pessoas com DP não têm resposta motora considerável ao uso da levodopa. A grande variabilidade na resposta medicamentosa à levodopa levou à necessidade de se explorar o perfil de expressão gênica deste fenômeno A identificação de vias funcionais super-representadas entre genes expressos diferencialmente pode revelar temas biológicos que contribuem para o processo da doença. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a resposta à levodopa em pessoas com DP e o perfil de expressão global de RNAs. Foi realizado um estudo observacional transversal com pessoas com diagnóstico de DP em seguimento no Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital Ophir Loyola. A resposta à levodopa foi avaliada por meio do Teste do Desafio da Levodopa (resposta positiva ao uso da levodopa - redução do escore na International Parkinson and Movement Disorders Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parte 3 em 33,33% ou mais no pico de efeito da medicação). Para identificação de fatores clínicos preditores e genes com expressão diferenciada relacionados à resposta à levodopa, foram realizados modelos de regressão multivariada. Um total de 51 pessoas com DP foram submetidas ao Teste do Desafio da Levodopa. Destes, foram selecionados 20 indivíduos para análise da expressão global de RNAs. Para o sequenciamento genético, ultilizamos o NextSeq High Output 150 ciclos (llumina). A expressão dos genes foi correlacionada com a expressão de RNAs pelo teste de correlação de Pearson. Valores de P ajustados (FDR) < 0,05 e > 1 foram considerados estatisticamente significativos. Como resultado, nosso estudo mostrou que a presença de discinesia durante o Teste do Desafio da Levodopa foi o único fator clínico preditor de resposta à levodopa. Foram identificados 7 genes diferencialmente expressos de acordo com a resposta à levodopa. Os genes validados foram ligados ao metabolismo celular, função mitocondrial, resposta imune e transporte intracelular de vesículas. O presente estudo é o primeiro a explorar o perfil de expressão gênica ligada à resposta à levodopa em pessoas com DP, podendo trazer novos caminhos para um tratamento mais eficaz desta doença. Novos estudos serão necessários para confirmar os achados da presente análise.

A sepse é uma emergência médica com alta morbidade, mortalidade e letalidade, representando um desafio significativo para a saúde pública, exigindo elevado número de hospitalizações, além de gerar custos expressivos tanto ao erário como ao capital humano. Apesar de décadas de esforços para unificar conceitos e estabelecer critérios para otimizar o seu reconhecimento e terapêutica precoces, a comunidade médica ainda enfrenta discrepâncias. A detecção e identificação do patógeno causador e seu perfil de resistência antimicrobiana são cruciais, mas limitadas pelos métodos tradicionais como, por exemplo, a hemocultura. Dada a urgência da sepse, a administração empírica de antibióticos de amplo espectro é essencial, embora frequentemente anteceda a confirmação microbiológica específica. A identificação rápida do agente infeccioso é vital, pois o tratamento antimicrobiano nas primeiras horas, após a detecção da sepse, reduz significativamente a mortalidade. No entanto, a cultura de sangue, apesar de ser considerada uma metodologia de referência, é criticada por sua baixa sensibilidade e resultados demorados, além dos riscos de contaminação. Contudo, os métodos tradicionais ainda são amplamente empregados devido ao menor custo, ainda que não sejam os mais recomendados, considerando-se a sua baixa sensibilidade, o tempo e esforço exigidos para obtenção de resultados e ao aumento do risco de contaminação das amostras e de exposição ocupacional. As técnicas automatizadas, apesar de apresentarem vantagens em relação às manuais, ainda requerem entre 48h e 72h para a liberação dos resultados, o que pode ser inadequado em um contexto de emergência médica como a sepse. Por outro lado, a utilização da biologia molecular como ferramenta de diagnóstico, tem se demonstrado custo-eficaz e capaz de modificar desfecho, à medida que pode ser plicada por meio de protocolos, visando acelerar a identificação do patógeno e seu perfil de sensibilidade aos antimicrobianos, superando as limitações inerentes aos métodos de cultura convencionais. Este estudo revisa as técnicas de diagnóstico para a sepse, focando na identificação do patógeno e avaliando a eficácia, aplicabilidade e custo desses métodos, com o objetivo de aprimorar a precisão diagnóstica e os resultados clínicos

O tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem sido alvo de muita controvérsia.
Atualmente, a maioria dos países preconiza a metformina como droga de primeira escolha pela
sua alta eficácia, segurança, baixo custo e risco reduzido de hipoglicemia. Entretanto, países
como o Japão adotam os inibidores da DPP-4 (iDPP-4) como droga de primeira escolha em
pacientes com DM2 não obesos pela sua alta eficácia nesse grupo de pacientes. Não há
disponíveis estudos de eficácia comparando os inibidores da DPP-4 com a metformina na
população brasileira em pacientes recém diagnosticados e virgens de tratamento (drug-naïves)
como terapia inicial no DM2. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia dos iDPP-4 em nossa
população em comparação com a metformina no controle glicêmico de pacientes com DM2
recém diagnosticados. Foram realizados dois ensaios clínicos prospectivos em pacientes com
DM2 recém-diagnosticados e drug-naïves, os quais foram tratados com monoterapia com iDPP-
4 ou metformina por 12 semanas. O primeiro estudo foi randomizado, controlado, duplo cego
sob o qual os pacientes receberam somente iDPP-4 (evogliptina ou sitagliptina, n=61). O
segundo foi prospectivo, não randomizado com uso apenas de metformina (n=89). Tanto o
grupo metformina quanto o grupo iDPP-4 mostraram uma redução eficaz e similar nos níveis
glicêmicos avaliados pela HbA1c (1,1% vs 1,4%, NS, respectivamente). Adicionalmente, os
grupos mostraram similar eficácia na obtenção do alvo glicêmico (HbA1c < 7%) (grupo iDPP-
4 19/42 (31%) e grupo metformina 23/45 (34%) p=NS). Uma curva ROC (Receiver Operating
Characteristic) foi realizada para avaliar se os níveis pré tratamento de HbA1c poderiam ser
utilizados como preditores para estabelecer quais os pacientes no diagnóstico conseguiriam
obter o alvo glicêmico após o tratamento com monoterapia com metformina ou iDPP-4. Esta
foi significativa apenas com os iDPP-4 (AUC=0,75; IC=0,63-0,88; p=0,0017) mostrando
sensibilidade 53% e especificidade 76% para um valor de corte de 8,6% na HbA1c. Ambos os
grupos apresentaram melhora no perfil lipídico com vantagem para a metformina que
apresentou melhora em todos os parâmetros (colesterol total, triglicerídeos, LDL, não-HDL,
VLDL e HDL), enquanto que os iDPP-4 reduziram apenas o colesterol total, triglicerídeos e
VLDL. Ambas foram neutras para o peso e pressão arterial sistólica e diastólica. Em resumo,
nosso estudo é o primeiro estudo randomizado, controlado, duplo cego em drug-naïves com
DM2 a demonstrar que a monoterapia com iDPP-4 levou a uma redução glicêmica de 1,4% nos
níveis de HbA1c, sendo também o primeiro estudo com essas características na população
brasileira, particularmente na região amazônica. Adicionalmente, nossos dados mostraram uma
eficácia similar no que diz respeito a controle glicêmico entre os iDPP-4 e a metformina nesses
pacientes, o que levanta a hipótese que a nossa população, similarmente com o que ocorre com
a população japonesa, possa ser mais suscetível aos efeitos do inibidor da DPP-4. Finalmente,
apesar dos níveis de HbA1c ao diagnóstico possam ser considerados na decisão de iniciar o
tratamento desses pacientes com monoterapia ou terapia dupla medicamentosa, estes não devem
ser considerados isoladamente e sim em conjunto com aspectos inerentes de cada indivíduo
(como estilo de vida, presença de obesidade, aderência à dieta e atividade física, idade, presença
de comorbidade), definindo a abordagem desses pacientes como individualizada.

Mercúrio é um metal com ampla distribuição no planeta, presente no solo, corpos aquáticos e na atmosfera. Estimativas apontam que em torno de 19 milhões de pessoas ao redor do mundo estão sob risco de adoecerem pelo contato com o metal. Estudos que identificaram altos níveis de mercúrio em indivíduos indígenas amazônicos demonstram que essa população tem alto grau de exposição a riscos. Em uma população única como a indígena brasileira, a identificação de variantes genéticas com relevância clínica é essencial para compreender a vulnerabilidade ao mercúrio e seus efeitos adversos. Não há estudos sobre o perfil genômico mais amplo dos indígenas, e nem mais especificamente dos provenientes da região amazônica a respeito de contaminação por mercúrio. Por isso, o objetivo deste estudo foi avaliar o perfil genômico de 23 genes relacionado aos processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção desse metal, a partir dos dados do sequenciamento completo do exoma de 64 indígenas da Região Amazônica do norte do Brasil (INDG). A extração do DNA foi realizada pelo método fenol-clorofórmio. A biblioteca de exoma foi preparada usando os kits Nextera Rapid Capture Exome (Illumina) e SureSelect Human All Exon V6 (Agilent), na plataforma NextSeq 500® (Illumina). A análise de bioinformática foi realizada pelo software ViVa®. Comparação das frequências alélicas da população INDG com as populações mundiais publicamente disponíveis no banco de dados 1000 Genomas (Africana, Americana, Europeia, Leste Asiática e Sul Asiática) ocorreu através do teste Exato de Fisher, com correção de Hochberg, e variabilidade interpopulacional dos polimorfismos foi aferida pelo índice de fixação de Wright. Foram identificadas três variantes de alto impacto (GSTA1 rs1051775, GSTM1 rs1183423000, e rs1241704212), com as duas últimas apresentando maior frequência na população do estudo em comparação às populações globais. Além disso, foram descobertas sete novas variantes com impacto modificador e perfil genômico diferente das populações mundiais. Estas variantes genéticas podem predispor a população do estudo a uma exposição mais prejudicial ao mercúrio em comparação com as populações globais. Como o primeiro estudo a analisar a genômica mais ampla das vias do metabolismo do mercúrio em ameríndios amazônicos brasileiros, enfatizamos que esta pesquisa visa contribuir para políticas públicas, utilizando a investigação genômica como um método para identificar populações com maior suscetibilidade à exposição ao mercúrio.

A doença de Parkinson afeta 2% da população com idade acima dos 65 anos e é o segundo distúrbio neurodegenerativo de ocorrência mais comum que se manifesta na população em geral. O aparecimento de sintomas motores está associado à degeneração de neurônios dopaminérgicos da via nigroestriatal; sintomas não-motores clinicamente significativos também contribuem para o grave quadro de incapacidade com a progressão da doença. A principal medida terapêutica consiste na suplementação do baixo nível endógeno de dopamina, pela levodopa, esta estratégia farmacológica melhora temporariamente os sintomas motores. Dentre os mecanismos subjacentes a patogênese da doença estão: estresse oxidativo exacerbado, disfunção mitocondrial e neuroinflamação. Estudo de prospecção fitoquímica mostrou que o extrato aquoso da folha de Swietenia macrophylla King. (EAFM) possui polifenóis, em percentual significativamente maior comparados com extratos de folhas de outras plantas da Amazônia. Além disso, a capacidade antioxidante e anti- inflamatória do EAFM já foram comprovados em modelo in vitro. Este trabalho foi dividido em duas etapas, a primeira avaliou a toxicidade oral subaguda do EAFM em modelo murino. Os resultados mostraram que o tratamento não reproduziu sinais clínicos, comportamentais, bioquímicos e histopatológicos de toxicidade, com isso o EAFM pode ser classificado na categoria 5 de toxicidade, segundo o Sistema Harmonizado Globalmente para a Classificação e Rotulagem de Produtos Químicos (GHS). Na segunda fase deste estudo, nós investigamos o efeito anti-inflamatório e neuroprotetor do EAFM em modelo murino da DP induzido por 6-OHDA. Os camundongos foram tratados com EAFM, na dose de 50 mg/kg, iniciando-se 7 dias antes da cirurgia até o 7o dia pós-cirurgia. Os animais injetados com 6- OHDA e tratados com EAFM, apresentaram fenótipos comportamentais diferentes no desafio por apomorfina, e por isso os animais foram subdivididos em dois grupos, 6- OHDA/Mogno F1 e 6-OHDA/Mogno F2. As rotações contralaterais no 6-OHDA/Mogno F1 aumentou significativamente no segundo teste em relação ao primeiro, indicando que a lesão induzida por 6-OHDA foi progressiva. No 6-OHDA/Mogno F2 a lesão foi mais branda, e o desequilíbrio dopaminérgico entre os hemisférios cerebrais, não alcançou o limiar capaz de gerar comportamento rotacional. O tratamento com EAFM, pode ter influenciado o aumento, embora não significativo, do desempenho motor no teste de CA e LCE no grupo 6- OHDA/Mogno F1. Enquanto, a melhora motora no 6-OHDA/Mogno F2, pode estar relacionado com o menor grau de lesão. A análise histopatológica confirmou que a lesão no grupo 6-OHDA/Mogno F1 foi maior comparado ao 6-OHDA/Mogno F2, e neste grupo o percentual de imunorreatividade para TH+ no STR e SNpc foi maior, comparado ao grupo modelo. Os achados histopatológicos indicam ainda que os animais injetados com 6-OHDA e tratados com EAFM, na dose de 50 mg/kg/dia, apresentaram sinais de melhora no perfilinflamatório, como menor número de células gliais IBA-1+ no STR ventral e SNpc; e redução na expressão de GFAP+ no STR dorsal. Em conjunto, os resultados do presente estudo sugerem que compostos bioativos presentes no extrato aquoso obtido da folha de Swietenia macrophylla King. podem representar oportunidade de tratamento anti- inflamatório de doenças crônico-degenerativa de base inflamatória e oxidativa como a DP.

O câncer colorretal é um câncer comum em todo o mundo, com 5-10% dos casos sendo hereditários. A síndrome da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é causada por mutações germinativas no gene APC ou raramente no gene MUTYH. Pacientes e Métodos: Este trabalho não identificou mutações germinativas nos genes MUTYH, NTHL1, POLD1 e POLE em 15 indivíduos pertencentes a cinco famílias com PAF clássica, que tiveram a mutação no gene APC confirmada em estudo anterior. Nossos resultados suportam mutações no gene APC como a principal contribuição genética da PAF clássica com fenótipo grave. Na família que apresentava a forma mais agressiva da doença, realizamos uma análise de hibridação genômica comparativa baseada em array e identificamos a perda germinativa de um alelo dos genes NOTCH2 e BMPR2 na mãe (probando) e na filha. Para validar o envolvimento desses genes nas outras quatro famílias deste estudo, analisamos a variação do número de cópias de DNA no sangue periférico dos 15 participantes. Resultados: A PAF é uma síndrome com considerável heterogeneidade genética e fenotípica e esse fenômeno pode explicar a presença de alterações genéticas secundárias, como a perda alélica dos genes NOTCH2 e BMPR2, encontradas em apenas uma família neste estudo. A análise da CNV confirmou que apenas os dois membros da família FAP2 (paciente 02H e 02F) apresentavam deleção desses dois genes, conforme encontrado pela metodologia aCGH. Os outros participantes do estudo não apresentaram perda alélica para esses dois genes. Conclusão: A validação em maior número de famílias poderia confirmar a presença dessas novas alterações genéticas na PAF clássica e melhorar o entendimento dos diferentes tipos de agressividade da doença.

Os fatores genéticos associados aos resultados da doença COVID-19 são pouco compreendidos. Esse estudo teve como objetivo associar variantes genéticas no SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1,e genes ABO com o risco de formas graves de COVID-19 em nativos americanos da Amazônia e comparar as frequências com as populações continentais. A população do estudo foi composta por 64 ameríndios da região amazônica do norte do Brasil. A diferença de frequência entre as populações foram analisadas usando o teste exato de Fisher, e os resultados foram significativos quando p ≤ 0,05. Investigamos 64 polimorfismos em 7 genes; estudamos 47 variantes genéticas novas ou com previsões de impacto de alto, moderado ou modificador. Identificamos 15 polimorfismos com moderada predição de impacto em 4 genes (ABO, CXCR6, FYCO1 e SLC6A20). Entre as variantes analisadas,18 mostraram diferenças significativas na frequência de alelos na população NAM quando comparada com outros. Relatamos duas novas variantes genéticas com impacto modificador na população amazônica que poderiam ser estudados para validar as possíveis associações com os resultados do COVID-19. O perfil genômico dos nativos americanos da Amazônia pode estar associado à proteção contra formas graves de COVID-19. Este trabalho fornece dados genômicos que podem ajudar nos próximos estudos para melhorar os resultados do COVID-19.

A DP é conhecida por ser um distúrbio do movimento que envolve a neurodegeneração crônica e progressiva. O uso da telessaúde para sessões orientadas em reabilitação física fisioterapia, denominado de telereabilitação, é uma estratégia inovadora e viável que visa melhorar o acesso de pacientes com doenças crônicas e dificuldades de locomoção aos tratamentos voltados à reabilitação. Foi realizado um ensaio clínico piloto, controlado e randomizado para avaliar a viabilidade e eficácia de um programa de reabilitação individual remoto para pacientes com DP. Os desfechos principais analisados foram: a aderência ao tratamento, ocorrência de efeitos adversos e avaliação de marcha e equilíbrio pelo teste instrumentado Timed Up and Go. Os resultados não demonstraram diferença significativa entre os grupos telerreabilitação e cartilha nas avaliações T4 e T8. Quando os dois grupos foram analisados em conjunto, houve redução do TUG na avaliação final em relação a basal. Para os participantes que concluíram este estudo, o exercício guiado pelo fisioterapeuta por vídeo foi seguro, viável e com boa taxa de adesão, onde a maioria dos participantes sentiu melhora do bem-estar e dos sintomas motores da doença.

A pandemia causada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) provocou inúmeras modificações na sociedade geral e na comunidade científica. Desde 2020, inúmeras pesquisas foram realizadas com o intuito de auxiliar a elucidar os mecanismos de interações do vírus com o hospedeiro, assim como de sanar as consequências do surgimento de diferentes variantes ao redor do globo, em um curto período. Neste contexto, o genoma do SARS-CoV-2 foi sequenciado e esclarecidas as bases moleculares que auxiliam as melhores formas de enfrentar o vírus e suas crescentes variantes. Portanto, tornou-se essencial analisar este cenário no estado do Pará, que foi um dos estados da região Norte mais atingido pela pandemia. Dessa forma, o objetivo principal deste estudo foi investigar e caracterizar as sequências genômicas do SARSCoV-2, a fim de identificar variantes e linhagens do vírus que estejam associadas aos riscos de agravamento da COVID-19, além de analisar a filodispersão das variantes em municípios paraenses. O presente estudo conta com 1.003 amostras de participantes de 64 municípios do estado do Pará, coletadas de 2020 até 2022, tanto de saliva quanto de swab. O RNA viral foi extraído a partir dessas amostras, e foram realizadas as análises moleculares da RT-qPCR e o sequenciamento, para identificação do vírus e das linhagens e variantes presentes nas amostras, seguido das análises estatísticas e bioinformáticas. Em relação às amostras, foram identificados 496 (49,45%) participantes do sexo feminino e 507 (50,55%) do sexo masculino, com uma média de idade de 43 anos. A variante Gama foi responsável pelo maior número de casos, com 290 (28,91%) registros, seguida pela variante Delta com 53 (5,28%) casos. Além disso, foram encontrados sete (0,69%) casos da variante Ômicron e 651 (64,9%) casos não relacionados a variantes de preocupação (VOCs). Foi observada uma associação significativa entre o sexo dos participantes e o quadro clínico (p = 8,65e-08 para o sexo feminino; p = 0,008961 para o sexo masculino), assim como com a idade (p = 3,6e-10). Ademais, foram realizadas análises de filogenética e filogeografia, que indicaram correlações entre as variantes circulantes no estado do Pará, especialmente as VOCs Gama, Delta e Ômicron e as não-VOCs B.1.1.28 e B.1.1.33. Além disso, constatou-se que as variantes apresentam tendência a se disseminar a partir de Belém em direção ao interior do estado. O presente trabalho apresenta dados importantes sobre as variantes e suas diferentes formas de dispersão geográfica, além de seus impactos na população estudada, formada principalmente por residentes do estado do Pará.

Já se sabe que as habilidades cognitivas tendem a diminuir com a idade, com variação significativa entre os indivíduos e muitos estudos têm sido realizados em busca de biomarcadores genéticos que antecipem com mais precisão os riscos relacionados ao envelhecimento patológico. No presente estudo, investigamos a influência potencial dos polimorfismos de nucleotídeo único de BDNF, NTRK2 e Irisina/FNDC5 no desempenho cognitivo de adultos jovens e idosos com níveis educacionais contrastantes. Abordamos duas questões simples relacionadas ao declínio cognitivo relacionado à idade: 1) A presença de polimorfismos de risco de nucleotídeo único de BDNF, NTRK2 e FNDC5 explica pelo menos parte da variação dos desempenhos cognitivos observados no final da vida? 2) O nível de escolaridade melhora as funções cognitivas afetadas por essas combinações? Para tanto, medimos a memória espacial de trabalho, o processamento rápido da informação visual, o tempo de reação, a memória de reconhecimento visual e a memória episódica de jovens (25 – 27 anos, n = 150) e idosos (69 – 71 anos, n = 252), com baixa (Young = 75, Old = 126) e alta escolaridade (Young = 75, Old = 126) utilizando testes específicos e sensíveis da Cambridge Automated Neuropsychological Test Assessment Battery - CANTAB. A ANOVA de três vias revelou que polimorfismos de nucleotídeo único para os genes investigados estavam associados a desempenhos diferenciais em funções executivas (SWM), memória episódica (PAL), atenção sustentada (RVP), velocidade de resposta mental e motora (RTI) e memória de reconhecimento visual (DMS) e que maior escolaridade melhorou as funções cognitivas afetadas. Tomados em conjunto, os resultados revelaram influências diferenciais de polimorfismos únicos na cognição no final da vida, sugerindo sua utilidade como potenciais biomarcadores e enfatizando a importância da estimulação multissensorial e cognitiva que a educação avançada oferece, reduzindo os efeitos deletérios combinados de dois importantes fatores não modificáveis para declínio cognitivo relacionado à idade.

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer infantil mais comum no mundo. Variantes de nucleotídeo único (SNVs) em miRNA e genes que codificam proteínas do complexo de síntese (SC) de miRNA podem afetar o processamento de drogas usadas no tratamento da LLA, resultando em toxicidades relacionadas ao tratamento (TRTs). Nós investigamos o papel de 25 SNVs em genes de microRNA e genes que codificam proteínas do SC de miRNA, em 77 pacientes tratados para ALL-B da Amazônia brasileira. Os 25 SNVs foram investigados usando o TaqMan® OpenArrayTM Genotyping System. SNVs rs2292832 (MIR149), rs2043556 (MIR605) e rs10505168 (MIR2053) foram associados a um aumento do risco de desenvolver Toxicidade Neurológica, enquanto rs2505901 (MIR938) foi associado com proteção contra esta toxicidade. MIR2053 (rs10505168) e MIR323B (rs56103835) foram associados com proteção contra toxicidade gastrointestinal, enquanto DROSHA (rs639174) aumentou o risco de desenvolvimento. A variante rs2043556 (MIR605) foi relacionada à proteção contra toxicidade infecciosa. SNVs rs12904 (MIR200C), rs3746444 (MIR499A) e rs10739971 (MIRLET7A1) foram associados a um menor risco de toxicidade hematológica grave durante o tratamento ALL. Essas descobertas revelam o potencial para o uso dessas variantes genéticas para entender o desenvolvimento de toxicidades relacionadas ao tratamento de LLA em pacientes da região amazônica brasileira.

A fibrose cística (FC) é uma doença genética autossômica que afeta a proteína reguladora da condutância transmembrana na fibrose cística (CFTR), que funciona como um canal de cloro regulando o balanço entre íons e água através do epitélio. A nutrição tem demonstrado um importante papel neste agravo devido à necessidade de uma prescrição dietética diferenciada por meio de uma alimentação hipercalórica e hiperlipídica associado a um acompanhamento antropométrico, e como estratégia alimentar o azeite de oliva extravirgem pode trazer diversos benefícios devido sua composição rica em ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) e seus compostos bioativos considerados nutraceuticos, que são capazes de modular a expressão gênica interferindo na produção de proteínas e metabólitos; possui efeitos antiinflamatório, antioxidante e antimicrobiano. Objetivo: O estudo buscou avaliar o efeito da ingestão do azeite de oliva extravirgem em crianças com fibrose cística atendidas em um centro especializado em Belém-PA. Metodologia: Foi realizado um ensaio clínico com crianças na faixa etária de 2 a 11 anos atendidas no Hospital Universitário João de Barros Barreto, quanto a amostra havia 26 indivíduos na idade estudada porém 6 não estavam aptos a participar da pesquisa, foi possível contactar 18 porém 3 se recusaram a participar, portanto a pesquisa contou com 15 indivíduos, o grupo exposição (n=8) recebeu acompanhamento dietético e azeite de oliva extravirgem durante três meses e o grupo controle (n=7) a orientação nutricional padrão para a doença. As variáveis analisadas foram: a antropometria- (Estatura/idade e Índice de massa corporal/idade), exames para investigar o perfil lipídico (Colesterol total, HDL, LDL e triglicerídeos), o status glicêmico (glicemia em jejum) perfil hepático (transaminase oxalacética (TGO), transaminase pirúvica (TGP), fosfatase alcalina e Gama glutamil). Resultados: Houve redução nas taxas de TGP (p=0.0259), TGO(p=0.0259), glicemia de jejum (p= 0.0355) e triglicerídeos (p=0.0157) com diferença significativa quando comparado os grupos controle e intervenção. Conclusão: A suplementação com azeite de oliva extravirgem mostrou ser efetiva, no entanto diversos fatores podem influenciar na saúde destas pessoas como os hábitos de vida, o estado de saúde geral e variantes genéticas individuais, por isso estudos com tempo mais longo de ingestão e com maior número de participantes de preferência multicêntricos devem ser avaliados, porém o azeite de oliva extravirgem se mostra como mais uma ferramenta para agregar as diversas medidas para melhorar a qualidade de vida dessa população.

O Câncer é um conjunto de mais de 100 doenças que tem como resultado o crescimento desordenado de células, que acabam invadindo órgãos e tecidos. Devido a sua divisão acelerada, essas células acabam sendo muito agressivas e atuam de forma incontrolada. As enzimas sirtuínas são desacetilases que podem contribuir para o câncer. Visando isto, estas moléculas são alvos terapêuticos no controle da doença. O maior objetivo de toda terapêutica é uma boa seletividade com baixos efeitos colaterais, por este motivo, este trabalho estuda a molécula Riparina como possível candidato a inibidor destas enzimas. Os nossos estudos parciais, mostraram bons resultados de Docagem molecular entre o inibidor e estas enzimas. Através de técnicas de modelagem molecular iremos tentar melhorar a interação do inibidor com as enzimas, propor melhorias, selecionar derivados para a síntese e avaliação biológica. Os resultados de dinâmica molecular mostraram ótimos resultados entre os derivados F1 e F2 principalmente no sirtuína 1, que é a principal isoforma associada ao câncer. Outros resultados de energia livre, cálculos de RMSD mostraram a eficácia da inibição da enzima e comparação a diversos fármacos inibidores, em especial ao EX-527.

A leucemia mieloide aguda (LMA) é caracterizada pelo do acúmulo de mieloblastos atípicos, mais comumente na medula óssea, resultando na falência medular. A classificação franco-americana-britânica (FAB), dividiram a leucemia mieloide aguda em subtipos, M0 a M7, com base no tipo de célula em que a leucemia se desenvolve e o grau de maturidade das células. A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é classificada como LMA-M3.  Na maioria dos casos o prognóstico desses pacientes é desfavorável, pois trata-se de uma patologia altamente agressiva devido o sangramento causado pela descompensação da coagulação. Molecularmente, a LPA se caracteriza pela translocação recíproca balanceada t(15;17) (q24.1;q21.2), resultando na expressão da proteína de fusão leucemia promielocítica (PML) e o receptor de ácido retinóico-α (RARα), a fusão PML-RARA. Quanto a terapêutica utilizada, utiliza-se o ácido all-trans retinóico (ATRA) e pelo trióxido de arsênio (ATO), fármacos que atuam diretamente no desbloqueio da transcrição do DNA e na diferenciação e maturação dos promielócitos. A precedência de LPA em detrimento a LMA, é a terapêutica altamente eficiente e responsiva a partir da detecção da fusão PML/RARA. Com isso, o diagnóstico específico desta anomalia é fundamental e neste contexto a detecção da fusão genica de PML-RARA, é realizado através de técnicas moleculares como RT-PCR e FISH. No presente estudo foram analisados 41 pacientes, destes com suspeita de LPA, 21 foram confirmados através da análise da presença da fusão gênica PML-RARA, 74% dos pacientes do sexo feminino e 26% pacientes do sexo masculino. Os demais foram descartados para LPA e seguiram com diagnóstico e tratamento para LMA. Dos pacientes positivos para LPA, 12 pacientes conseguiram efetuar o tratamento padrão segundo as diretrizes do Ministério da Saúde em tempo hábil e destes, todos alcançaram a remissão da doença através da terapêutica adotada. 9 pacientes evoluíram a óbito, devido desordens de coagulação, antes de iniciar o tratamento. Para a análise estatística dos dados, foi o utilizado o teste qui-quadrado para realizar a associação dos positivos e negativos em relação a idade e ao sexo, assim como para a correlação dos dados clínicos-patológicos. 

A JQ1 pertence ao grupo de proteínas de domínios bromo (BET) que estão presentes em diversas proteínas
nucleares funcionando como plataformas reguladoras da transcrição, moduladoras e modificadoras da
cromatina. A JQ1 é constituída quimicamente com quatro anéis aromáticos através da fórmula molecular
C 23 H 25 ClN 4 O 2 S . A função das proteínas de domínios bromo tem sido relacionada com o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer. As proteínas de domínio bromo são um exemplo de proteínas onde há desregulação epigenética. No presente trabalho a JQ1 sintética C 23 H 25 ClN 4 O 2 S foi utilizada como objeto de estudo para avaliação da atividade citotóxica em linhagem de célular MN01 (epitélio gástrico normal) no qual apresentou atividade citotóxica com valor de CI50 de 0,41 µM. Para a avaliação do potencial genotóxico pôde-se observar que houve um aumento significativo nas concentrações de 0,2 µM; 0,4 µM e 0,8 µM quando comparado ao controle negativo. Na avaliação do padrão de morte celular (apoptose ou necrose) foi realizado o ensaio de
coloração diferencial por laranja de acridina /brometo de etídio por microscopia de fluorescência, onde foi
demonstrado que durante o tratamentocom a JQ1 na concentração de 0,2 µM apresentou 12,0 % de células apoptóticas e 9,6 de células em necrose, a concentração 0,4 µM apresentou 15,6% de células em apoptose e 11,2 % de células em necrose, na maior concentração 0,8 µM houve aumento significativo de 19,8 % de células em apoptose e 23,4% de células em necrose em comparação a células não tratadas. concluiu-se que a JQ1, apresentou atividade citotóxica e genotóxica semelhante quando comparada a doxorrubicina, o que se mostra interessante para ser utilizado no tratamento no que diz respeito. Juntos, esses achados sugerem que a JQ1 é uma ótima candidata à droga antineoplásica, ou para o desenho de novos fármacos com essa finalidade.

.No Brasil, a leucemia linfóise aguda (LLA) é a principal causa de morte em crianças e adolescentes sendo a neoplasia mais prevalente na faixa etária infantil. A toxicidade relacionada ao tratamento é uma das principais causas de interrupção na quimioterapia, influenciando diretamente na sobrevida dos pacientes. A ancestralidade ameríndea é um importante fator para esse evento devido a flutuação de frequências de variantes genéticas como nos genes NUDT15 e no SLC22A1, genes que compõem as vias farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos quimioterápicos. O presente estudo objetivou investigar possíveis associações entre os polimorfismos dos genes NUD15 (rs1272632214) e o SLC22A1 (rs202220802) e da ancestralidade genômica associada a toxicidades decorrentes do tratamento da LLA nas crianças tratadas na região amazônica do Brasil. A população estudada foi composta por 51 pacientes com diagnóstico recente de LLA, durante a indução do tratamento com o protocolo BFM 2009 entre um a 18 anos de idade ao diagnóstico. Foram realizados testes laboratoriais no inicio do tratamento, antes e após a segunda fase de tratamento e eventos adversos foram compilados e as toxicidades estratificadas entre moderadas e severas de acordo com a Guia de Critérios de Toxicidade do Nacional Cancer Institute. O DNA foi extraído dos pacientes de acordo e as amostras foram quantificadas, bem como a genotipagem dos polimorfismos e a avaliação da ancestralidade genômica foi realizada. Após a coleta de dados e a analise do material genético foi realizada análise estatística. Nossos resultados evidenciaram uma associação significativa do risco de toxicidade severa em até três vezes mais quando na presença da variante do gene SLC22A1 nos genótipos homozigoticos e heterozigóticos com deleções (OR:3,18, p = 0,031). A análise de ancestralidade genética demonstrou que pacientes que possuem alta contribuição de ancestralidade africana tem um fator protetivo significativo contra o desenvolvimento de toxicidades (OR: 0,174; p = 0,010), possivelmente devido aos fatores de risco aumentados associados a contribuição ameríndia. Nossos resultados indicam que a população miscigenada com alta ancestralidade africana tem o menor risco de desenvolvimento de toxicidade durante a indução na terapia de LLA. Adicionalmente os indivíduos com variantes genéticas associadas ao SLC22A1 tem um risco maior de desenvolvimento de infeções durante essa fase do tratamento.

A dor é uma experiência de natureza subjetiva, interpretada de forma pessoal e de acordo com uma extensa paleta de fatores únicos de cada indivíduo. A dor orofacial pode ser aguda ou crônica, geralmente é a principal razão de o paciente buscar por atendimento odontológico. A percepção da dor varia amplamente entre os indivíduos, além disso, estudos indicam que a dor pode apresentar uma associação fraca com o grau de dano ou inflamação observável pelos clínicos. Essa variabilidade é considerada um mosaico de fatores, os quais incluem fatores biopsicossociais e fatores genéticos. Portanto, o estudo de fatores envolvidos nessa variação pode contribuir tanto o entendimento das diferenças no processo de experiência da dor e também para para o tratamento da dor de forma personalizada e mais eficiente. Objetivo do estudo é realizar Phenome-Wide Association Study (PheWAS) para pesquisar fenótipos associados a marcadores genéticos em genes relacionados à dor em dois grupos de pacientes que receberam mais ou menos anestesia durante o tratamento odontológico. A amostra será composta de 1289 indivíduos que participam do Projeto de Registro Odontológico e Repositório de DNA (DRDR — Dental Registry and DNA Repository) da Universidade de Pittsburgh, sendo 900 participantes no grupo que recebeu maior quantidade de anestesia e 389 constituindo o grupo de comparação que recebeu menos anestesia. A análise PheWAS será realizada através do pacote PheWAS no software Studio R, para tanto serão utilizados os dados fenotípicos da amostra (58 fenótipos) e os dados genotípicos referentes a sete SNPs (Single-nucleotide polymorphism) em genes que estão associados a percepção e modulação da dor e resposta a drogas usadas no tratamento da dor, os quais são: gene COMT (rs4818 e rs6269), GCH1 (rs378364), DRD2 (rs6276), OPRM1 (rs1799971), SCN9A (rs6746030) e SCN10A (rs6795970). A análise revelou um efeito protetor do rs1799971 sobre a asma na amostra total; rs3783641 foi associado a distúrbios de secreção salivar em mulheres que receberam mais anestesia. O rs1799971 também foi associado à periodontite em caucasoides que receberam menos anestesia. rs4818 foi associado a doenças e outras condições da língua no grupo composto por afro-americanos que receberam menos anestesia. Em conclusão, este estudo implicou variantes em genes relacionados à dor na asma e nos fenótipos orais.

A tuberculose (TB) é uma infecção causada pelo Mycobacterium tuberculosis com alta incidência e mortalidade. Polimorfismos de base única (SNPs) e ancestralidade Ameríndia podem estar envolvidos na susceptibilidade à tuberculose. O primeiro estudo investigou o potencial papel da ancestralidade genética ameríndia na suscetibilidade à infecção por tuberculose em uma população da região amazônica altamente miscigenada. Este estudo caso-controle incluiu 280 indivíduos diagnosticados com tuberculose e 138 indivíduos, trabalhadores de saúde, saudáveis, sem histórico de TB, e em contato com pacientes com a tuberculose ativa. Para determinar a ancestralidade europeia, africana e ameríndia, 61 Marcadores Informativos de Ancestralidade foram genotipadas por PCR multiplex. As amplificações foram realizadas utilizando o QIAGEN Multiplex PCR Kit. A visualização da amplificação foi feita em gel de agarose e a separação dos fragmentos por eletroforese capilar. A análise dos resultados foi efetuada com o software GeneMarker e o software STRUCTURE v2.3.4 foi utilizado para estimar as proporções de mistura africana, europeia e ameríndia nas amostras estudadas. Os resultados mostram que a composição étnica do grupo caso foi de 25,4% para Africanos, 40,9% Europeus e 33,7% Ameríndios, enquanto na composição do grupo controle foi 21,6% para Africano, 49,9% Europeu, 28,5% Ameríndios. Esses resultados sugeriram um aumento da contribuição da ancestralidade Ameríndia e perda de contribuição de ascendência europeia no grupo de casos em comparação com o grupo de controle. A influência da faixa de ancestralidade Ameríndia na suscetibilidade dos indivíduos à TB foi avaliada usando modelo logístico de regressão multivariada com sexo como covariável. Esta análise indicou que a ancestralidade da Ameríndia na faixa de 20% a 60% era um fator de risco para suscetibilidade a TB, com pico de risco na porção superior desta faixa (40-50%). Neste trabalho, conclui-se que a ancestralidade Ameríndia é um importante fator de risco para suscetibilidade à tuberculose em população da região amazônica. O segundo estudo teve como objetivo realizar um estudo de associação entre 26 SNPs e tuberculose e avaliar se essas variantes genéticas podem conferir fatores de risco para tuberculose na população Amazônica. Este estudo caso-controle foi realizado em 190 indivíduos com TB ativa e 178 controles saudáveis. Vinte e seis polimorfismos de nucleotídeo único foram selecionados por estarem relacionados a processos biológicos, respostas imunes, tuberculose ou doenças infecciosas. Amostras de DNA foram extraídas usando Mini Spin Plus Extraction e quantificadas por espectrofotometria. As amplificações e genotipagens das amostras para os polimorfismos foram realizadas através da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR), com a tecnologia de discriminação alélica TaqMan OpenArray, em um aparelho QuantStudio™12K Flex. A análise dos dados foi realizada usando o software TaqMan® Genotyper. O controle do efeito da miscigenação da população foi realizado através de Marcadores Informativos de Ancestralidade para evitar as associações espúrias. Neste estudo foram encontradas sete variantes genéticas significativamente associadas a indivíduos com tuberculose em indivíduos da região Amazônica. A investigação revelou que os SNPs rs10035440 (DROSHA), rs7372209 (miR26-a1), rs1834306 (miR100), rs4919510 (miR608), rs10739971 (pri-let-7a-1) foram significativamente associados com alto risco de tuberculose. Além disso, os SNPs rs3746444 (miR499) e rs6505162 (miR423) foram significativamente associados a um baixo risco de desenvolver a doença. Nosso estudo contribuiu para uma melhor compreensão da patogênese da TB e pode promover o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico contra a infecção por M. tuberculosis.

Estudos recentes têm sugerido que a vitamina D (VD) pode apresentar um efeito nefroprotetor no diabetes, mas a relação entre VD, controle glicêmico e albuminúria precisa ser melhor compreendida. O objetivo deste trabalho é avaliar a relação entre 25- hidroxi - vitamina D [25(OH)D], hemoglobina glicada (HbA1C) e albuminúria em pacientes com diabetes mellitus (DM). Foi realizado estudo transversal com 1576 indivíduos com DM que tiveram os níveis de 25(OH)D, HbA1C e albuminúria medidos na mesma ocasião. Foram excluídos do estudo aqueles que apresentaram níveis anormais de creatinina, para eliminar a interferência da disfunção renal nos níveis de VD. Nos resultados, foi observado que pacientes com pior controle glicêmico (HbA1C ≥7%) tiveram menor nível de 25(OH)D quando comparados àqueles com HbA1C <7% (28.1 ± 9.9 vs 29.7 ± 10.2ng/mL, p = 0.003) e os níveis de 25(OH)D predisseram 1,5% do comportamento da HbA1C. A concentração de 25(OH)D em pacientes com normoalbuminúria foi maior do que naqueles com micro ou macroalbuminúria (29.8 ± 9.0 vs 26.8 ± 8.6 e 25.1 ± 7.6ng/mL, respectivamente, p = 0.001). Adicionalmente, quando os pacientes foram distribuídos pelo nível de 25(OH)D (<20; 20-30 e >30ng/mL), aqueles com valores mais baixos apresentaram maior chance de exibir albuminúria [OR = 2.8 (95% CI = 1.6 – 4.9), p<0.001, e OR = 2.1 (95% CI = 1.3 - 4.6), p<0.001, respectivamente]. No nosso modelo de regressão múltipla, albuminúria foi influenciada pela HbA1C (r² = 0.076, p<0.00001) e 25(OH)D (r² = 0.018, p = 0.002) independentemente. Portanto, conclui-se que houve uma associação entre 25(OH)D, HbA1C e DRD, e que a influência da vitamina D na albuminúria ocorreu independente do controle glicêmico. Apesar dos nossos pacientes apresentarem níveis normais de creatinina, são necessários estudos prospectivos futuros para confirmar se esta associação precede ou não a perda da função renal.

As catepsinas são enzimas proteolíticas que participam de vários processos biológicos importantes.  No  entanto,  quando  presente  em  níveis  alterados,  podem  estar  envolvidas  no desenvolvimento  de  diversas  patologias,  incluindo  o  câncer  de  mama,  uma  doença  com  alta taxa de incidência e mortalidade entre mulheres. Muitos estudos têm demonstrado a correlação entre alta expressão dos níveis de catepsinas e o tumor. Além disso, SNPs em diferentes genes que codificam diferentes catepsinas  podem interferir  nessa expressão e na relação da enzima com  as  células  tumorais.  Foi  demonstrado  que  o  SNP  rs10030044,  localizado  no  gene  da catepsina O, ao aumentar sua expressão, interfere na eficácia da terapia com tamoxifeno nos pacientes  com  câncer  de  mama  ER+,  causando  decréscimo  na  taxa  de  sobrevida  global  das pacientes.  Portanto,  este  estudo  visa  investigar  se  este  SNP  está  presente  na  população  de Belém, assim como o impacto nas pacientes com câncer de mama ER+ da região. Assim, será realizada rtPCR e testes estatísticos para investigar a possiblidade deste polimorfismo apresentar futuras utilizações clínicas no câncer de mama, seja como biomarcador de prognóstico ou alvo terapêutico.

As leucemias agudas são desordens proliferativas caracterizadas pelo acúmulo de células anormais indiferenciadas na medula óssea. A Leucemia Linfoblástica Aguda é a neoplasia mais prevalente na infância, representando aproximadamente 80% das leucemias agudas, trata-se, portanto, de uma doença complexa e com seus fatores etiológicos pouco elucidados. Na maioria dos casos de LLA, a busca por alterações no conjunto cromossômico e pela presença de genes de fusões, nos centros oncológicos, torna-se o único e exclusivo caminho para diagnosticar e entender as leucemias agudas, em especial a LLA, todavia, há uma parcela minoritária de casos que não apresentam essas alterações recorrentes, o que é um problema, pois a escassez de dados moleculares dos pacientes implica a impossibilidade de adoção da medicina personalizada. Assim, a investigação de alterações de números de cópias (CNAs) é uma ferramenta crucial para desvelar os mecanismos envolvidos nesses casos. Dessa maneira, o presente estudo avaliou as alterações quantitativas (CNA) em genes que codificam proteínas envolvidas nos processos de adição, de reconhecimento e de deleção de marcas epigenéticas, assunto de plena expansão na pesquisa oncológica, em pacientes com LLA com ausência de alterações genéticas recorrentes. Para este fim, 16 amostras de pacientes com LLA pediátrica foram analisadas por Hibridização Genômica Comparativa em Arranjo (aCGH) com o objetivo de identificar eventuais alterações quantitativas. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software livre PSPP, sendo considerados estatisticamente significativos p-value ≤ 0.05 e IC 95%. Foram detectados 17 genes com alterações no número de cópias em 25% ou mais das amostras (≥4) analisadas, e o ganho de CNAs foi o tipo mais frequente entre as alterações. Dos 17 genes encontrados alterados: 47%; 29,5% e 23,5% são leitores, apagadores e escritores epigenéticos, respectivamente, no entanto, não houve associação significativa entre as alterações encontradas e os dados clínicos dos pacientes. Por fim, esse estudo serve como evidenciador do panorama de alterações destes genes e como fomentador de questionamentos sobre qual seria a importância e a influência da desregulação dessas classes de proteínas epigenéticas na origem da leucemia linfocítica aguda, assim como nas suas possíveis implicações na avaliação prognóstica e na conduta terapêutica.

A relação entre o diabetes mellitus tipo 1(DM1) e a deficiência auditiva ainda se encontra em discussão. A controvérsia se deve, principalmente, pela dificuldade em realizar uma conexão direta entre a hiperglicemia e a perda auditiva, pois muitos pacientes diabéticos possuem outras doenças crônicas, além de comorbidades específicas de doenças auto-imunes. Diante do apresentado, o objetivo do presente estudo foi avaliar a associação entre respostas anormais de emissões otoacústicas na doença renal diabética e neuropatia autonômica cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) sem sintomas auditivos. Tratou-se de um estudotransversal com 37 pacientes diagnosticados com DM1. Os pacientes foram submetidos a procedimentos para triagem de  doença renal diabética através de microalbuminúria e função renal; neuropatia autonômica diabética através dos testes de valsalva, de postura e respiração profunda; e audiometria e avaliação de emissõesotoacusticas por produto de distorção. Os principais critérios de exclusão foram adotados os seguintes  parâmetros: pacientes com qualquer quadro agudo ou patologia otológica crônica, história pessoal ou familiar de perda auditiva, uso de drogas ototóxicas, exposição excessiva ao ruído, presença de infecção ou outras doenças do trato urinário e quaisquer doenças cardíacas conhecidas. As respostas anormais as emissões otoacústicas (EOAs) foram encontradas em 27/37(73%) pacientes. Uma correlação foi encontrada entra respostas anormais as EOAs e a presença de doença renal diabética (DRD) (r= 0.36, p<0.05) e 14/16(88%) dos pacientes com baixa amplitude de EOAs na banda de frequência de 8kHz apresentaram DRD. Respostas anormais as EOAs na banda de frequência de 6kHz foram correlacionados coma presença (r=0.41, p=0.01) e severidade da neuropática autonômica cardíaca (NAC) (r=0.44, p<0.001). Adicionalmente, 7/9(78%) pacientes com respostas anormais a EOAs nesta frequência também apresentaram indicadores de NAC anormais. Os nossos resultados sugerem que as respostas anormais das EOAs em bandas de alta frequência estão associadas com complicações microvasculares do diabetes e podem ser um marcador de risco para DRD e NAC, apresentando baixa sensibilidade e alta especificidade. Assumindo que a deficiência auditiva é um estágio pré-clínico da perda auditiva, a realização de emissões otoacústicas por produtos de distorção em pacientes com DM1 com complicações microvasculares pode ser útil para identificar aqueles que seriam beneficiados com exames audiológicos regulares, acompanhamento e controle glicêmico mais rígido.

Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune decorrente da combinação de fatores imunológicos, genéticos e ambientais que dirigem a destruição das células β e subsequente deficiência insulínica. Recentemente, vários estudos têm destacado a vitamina D como forte fator contribuinte no desenvolvimento dessa doença, principalmente devido a sua capacidade imunomodulatória mediada pelo receptor da vitamina D (VDR). Além disso, diversos estudos vêm sendo conduzidos a fim de investigar a associação de variantes do gene VDR e o risco de DM1 em diferentes populações, porém resultando em achados conflitantes. Em vista disso, o objetivo desse estudo foi avaliar a associação de quatro variantes do gene VDR (rs7975232, rs1544410, rs731236 e rs2228570) com o risco de DM1 na região norte do Brasil, assim como avaliar a influência da ancestralidade genômica no desenvolvimento dessa doença. Para isso, um total de 65 pacientes DM1 e 83 indivíduos controle foram incluídos nesse estudo. As variantes do gene VDR foram acessadas por meio do sequenciamento de Sanger e a ancestralidade genômica foi determinada por um painel de 61 marcadores do tipo INDEL desenvolvidos previamente pelo Laboratório de Genética Humana e Médica (LGHM) da Universidade Federal do Pará (UFPA). Pacientes DM1 apresentaram maior ancestralidade genômica europeia e menor porcentagem de contribuição nativa americana do que o grupo controle. Além disso, diabéticos apresentaram níveis basais de 25(OH)D mais baixo quando comparado a indivíduos sem essa condição. Não foi encontrada diferença significativa na distribuição alélica e genotípica das variantes do gene VDR entre ambos os grupos. Porém, pacientes DM1 com genótipo AA em rs1544410 ou genótipo CC em rs731236 apresentaram níveis significativamente mais baixo de 25(OH)D comparado aos outros dois genótipos (p = 0,013 e p = 0,02, respectivamente), enquanto diabéticos com genótipo TT em rs2228570 apresentaram altos níveis de 25(OH)D comparado aos grupo CC+TC na mesma variante (p = 0,011). Em conclusão, esses resultados sugerem que rs731236, rs1544410 e rs2228570 estão significativamente associados aos níveis de 25(OH)D em DM1, influenciando o desenvolvimento dessa doença autoimune.

O estresse oxidativo e inflamação são eventos importantes nos processos neurodegenerativos e  carcinogênicos.  O  aumento  da  liberação  de  espécies  reativas  de  oxigênio  (ERO),  espécies reativas  de  nitrogênio  (ERN)  e  prostaglandinas,  com  a  participação  de  enzimas  como fosfolipase  A2  (FLA2)  e  ciclooxigenase  (COX-2),  se  revestem  como  promissores  alvos nessas  desordens.  A  edaravona  é  um  composto  pirazolônico  heterocíclico  que  apesar  de pronunciado efeito contra radicais livres, distúrbios renais e hepáticos decorrentes de seu uso foram  relatados.  As  isoxazolonas  são  consideradas  análogos  bioisostéricos  de  pirazolonas  e podem   ter   propriedades   comparáveis   dentre   as   quais   antioxidante,   anti-inflamatória   e anticancerígena.   Este   trabalho   tem   como   objetivos   planejar   e   selecionar   derivados   de isoxazolonas   como   promissores   candidatos   terapêuticos   análogos   da   edaravona   com capacidade  antioxidante  capaz  de  atuar  nos  processos  inflamatório,  neurodegenerativo  e câncer.  O  método  teórico  da  Teoria  do  Funcional  da  Densidade  (DFT), no  nível  de  teoria B3LYP6-31++G  (2d,  2p)  foi  utilizado  para  os  estudos  de  tautomerismo  e  determinação  da capacidade  redox  dos  derivados  propostos,  aliado  aos  estudos in  silico de  influências farmacofóricas,  propriedades  farmacocinéticas,  toxicológicas  e  de  interações  molecularesusando docking e dinâmica molecular, com enzimas COX-2 e FLA2, finalizando pela síntese de dois derivados e respectiva avaliação antioxidante química pela inibição do radical (DPPH) e  física  por  voltametria  de  pulso  diferencial  (VPD).  Os  resultados  mostraram  que  a  forma tautomérica  NH  é  a  mais  ativa  para  doação  de  elétronse  o  sistema  carboniliminico como estrutura essencial para os mecanismos antioxidante de transferência simples de elétron (SET) e  por  transferência  de  átomo  de  hidrogênio  (HAT),  sendo  um  importante  grupo  para  a atividade anti-inflamatória ou grupo farmacofórico. Vinte e um derivados com capacidade de quimioproteção foram mais ativos que a edaravona com bons perfis de toxicidade, segurança e boas   características   de   absorção   e   permeabilidade, passíveis   ao   desenvolvimento farmacotécnico  de  preparações  de  uso  oral. A  presença  de  grupos  elétron  retiradores  (ERG) exibiram  propriedades  pró-oxidantes. Dois  derivados  foram  sintetizados  e  sua  capacidade antioxidante  foi  comparável  a  edaravona  pelo  método  DPPH  e  VPD.  Estes  resultados  estão em  correlação  com  os  parâmetros  teóricos  de  EDL  e  PI, respectivamente. Os  compostos isoxazolonicos de classe II e III foram os mais relevantes protótipos sugeridos como análogos da  edaravonacom  menores  probabilidades  e  suscetibilidade  de  originarem  metabólitos tóxicose desordenscaracterísticas de  compostos pirazolonicos, além disso,agregaram perfis de  inibição  de  COX-2  e  FLA2,  expondo  a  capacidade  promissora  de  atuação  desses compostos em diferentes alvos no processo inflamatório, sendo selecionados nove compostos inéditos comoquimioprotetorese quatro novos candidatos com aspectosde quimiotoxicidade e proeminentes inibidores da enzima COX-2. Esperamos que esses  compostos possam servir como excelentes moléculas de sucesso para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer e neuprotetores. Esses derivados são adequados para avaliações in vitro e in vivo.

Todas as doenças neurológicas têm seu progresso patológico influenciado pelas células microgliais, que reagem aos insultos com múltiplos fenótipos morfofuncionais que são modulados por estímulos ambientais, idade e natureza do insulto. O vírus Piry causa doença febril em humanos e encefalite em modelos murinos neonatos e adultos. Em trabalho anterior usamos este modelo de vírus para induzir encefalite subletal e medir a influência da idade e do ambiente na resposta morfológica da micróglia de CA3 do hipocampo do camundongo. Aqui nós expandimos a investigação original e quantificamos a resposta morfológica reativa da micróglia na área CA1/CA2 de camundongos fêmeas adultas mantidas em gaiolas padrão de laboratório. Para este fim, uma suspensão de homogenado de cérebro infectado e igual volume de homogenado de cérebro não infectado foram inoculados através das narinas de 10 camundongos suíços albinos fêmeas adultas (5 infectados e cinco não infectados) e após 8 dias pós-infecção, todos os indivíduos foram sacrificados e tiveram seus cérebros processados para imunomarcação de IBA1, um marcador seletivo para micróglia. Encontramos que a reatividade da micróglia foi mais intensa ao longo das vias olfatórias, septo, amígdala e CA3 ventral e camada polimórfica do giro denteado ventral. Empregando amostragem estereológica sem viés aplicado a CA1/CA2, selecionamos micróglias dessa região e realizamos reconstruções microscópicas em três dimensões submetendo-as à análise estatística multivariada em busca de famílias morfológicas. Esse procedimento permitiu distinguir entre a morfologia microglial de indivíduos infectados e controles. Encontramos três grandes grupos morfológicos, dois dos quais relacionados à micróglia de animais infectados e outro associado a micróglia de animais controle. A análise da função discriminante mostrou que o volume total do ramo, o volume do convex hull e a complexidade morfológica foram às características morfométricas que mais contribuíram para a formação dos aglomerados. Nossos resultados mostraram que a micróglia reativa tem árvores mais complexas e ramos mais grossos que cobrem um volume maior de tecido do que a micróglia dos animais controle. No entanto, coerentemente com análise transcriptômica anterior, a dispersão dos dados relacionados àscaracterísticas morfométricas e o espectro de morfotipos encontrados nos grupos controle e infectado no presente estudo sugerem que um caleidoscópio de alterações morfológicas reativas da micróglia é gerado durante a fase aguda da encefalite.

O câncer do colo do útero é o terceiro tumor mais frequente na população feminina e a quarta causa de morte por câncer entre as brasileiras. Porém, apresenta a segunda maior incidência na região Norte, compreendendo as maiores taxas do país (21,20 / 100.000). No Brasil, a prevalência da infecção cervical pelo HPV varia de 13,7% a 54%. O objetivo geral foi descrever o perfil dos pacientes infectados pelo Papilomavírus Humano (HPV) e as alterações citológicas associadas em série de casos no estado do Pará. Especificamente, observar a variação do HPV, investigar o HPV de Alto Risco e sua associação com alterações do colo do útero, determinar se há relação com a idade e infecção pelo HPV, investigar o estado civil e a frequência de infecção por HPV no grupo de estudo, avaliar a idade do primeiro coito em relação às alterações no colo do útero e analisar se o número de parceiros sexuais aumenta o risco de infecção pelo HPV. A população do estudo incluiu 253 mulheres, atendidas em ambulatórios públicos de rotina ginecológica do estado do Pará entre 2012-2017. Cento e setenta e um (171) desses pacientes estavam infectadas com um papilomavírus humano de baixo ou alto risco que foram identificados usando Captura Híbrida 2 (CH2) e “Linear Array” (LA). As mulheres incluídas neste estudo foram aquelas com 15 a 65 anos, que eram sexualmente ativas. O exame citológico foi realizado em pacientes acompanhados por detecção viral de DNA molecular para HPV, usando Captura Híbrida (HC2) e / ou Matriz Linear. Para a coleta de dados epidemiológicos foi utilizado um questionário clínico, armazenado no banco de dados do laboratório de papilomavírus do Instituto Evandro Chagas, juntamente com os resultados citológicos e moleculares. A variação do genótipo do HPV no grupo de estudo foi vasta, embora noventa e três (93) dos casos não tenham sido tipados, trinta genótipos do HPV foram identificados, incluindo todos os tipos de alto risco. Os genótipos mais frequentes encontrados foram HRHPV-16 (6,7%), HR-HPV-58 e HR- PV-59 (4,3%), HR-HPV-18 (3,6%) e LR-HPV-61 e pHR- 66 (3,2%) respectivamente. Das setenta e oito (78) infecções de HPV tipadas, cinquenta e cinco (55) eram infecções únicas e vinte e três (23) eram mistas. Neste grupo de estudo, o houve associações estatisticamente significantes entre HPV de alto risco e as alterações citológicas, idade das mulheres e infecção por HPV, estado civil das mulheres e infecções por HPV, sendo as mulheres solteiras infectadas em maior número. Não foi detectada associação estatística entre a idade do primeiro coito (mais frequente entre 15-20 anos) e as alterações citológicas e a infecção pelo HPV e o número de parceiros sexuais ao longo da vida, sendo o grupo mais frequente <5 parceiros. Estudos adicionais relacionados à infecção e genotipagem do HPV com avaliação da citologia cérvico-vaginal são necessários para o conhecimento dos genótipos de HPV mais prevalentes nesta região, escolha do programa de vacinação mais adequado para a população feminina-alvo, que pode variar no futuro, e a prevenção da evolução para Carcinoma de colo uterino.

A descoberta de fontes alternativas de células tronco trouxe grandes avanços para terapia celular. O transplante de células tronco hematopoiéticas (CTHs) utiliza a infusão destas células para obter enxerto transitório ou permanente no receptor, com a finalidade de corrigir defeitos quantitativos ou qualitativos da medula óssea e restaurar a hematopoiese normal. Após a década de 90, novas fontes de CTHs foram descobertas: células tronco mobilizadas, e células tronco de sangue de cordão umbilical e placentário (CTHSCUP). Para a seleção de CTHSCUP, é considerado tanto o total de células nucleadas (TCN) quanto a compatibilidade HLA entre doador e receptor, entre outros fatores. Exige-se um valor mínimo de células / kg de peso do receptor que garanta a enxertia da unidade e por isso é importante coletar unidades com maior celularidade. Este estudo visa estudar unidades de SCUP coletadas pela Fundação Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará (HEMOPA) para identificar fatores de interferência no TCN pré e pós processamento, que possam ser ajustados. Materiais e métodos: Foram analisados 1.346 cadastros para doação voluntária não aparentada de SCUP no período de janeiro de 2011 a dezembro de 2017, captados em maternidades públicas do estado do Pará - Brasil. As unidades de SCUP tinham TCN inicial ≥ 5x108 células nucleadas e volume mínimo de 70 ml. As seguintes variáveis foram avaliadas: idade materna, idade gestacional, volume coletado, via de parto, momento de coleta e recuperação celular por método de processamento. Resultados: de 1.346 cadastros, 1.246 doaram (93,9%) sendo 655 doações feitas via parto vaginal (52,5%) e 591 via cesárea (47,5%). Cento e sete coletas (8,6%) ocorreram no período intra útero, 591 (47,4 %) no período extra útero e 548 (44%) nos períodos intra e extra útero. Observou-se que: a idade materna e o momento de coleta não influenciaram no TCN inicial. A idade gestacional previu 1,5% do TNC inicial (p=0,0002; rs=0,16); o volume coletado interferiu positivamente no mesmo predizendo 47 % dos valores (p-valor< 0,0001); houve diferença entre o TCN inicial das diferentes vias de parto (p-valor=0,003) sendo maior nas coletas de partos via cesárea; o método de processamento interferiu na recuperação celular (p-valor = 0,0001) que foi melhor nos processos automatizados. Houve uma interferência negativa de 1,6% do volume na recuperação do sistema automatizado SEPAX® (p-valor = 0,0048) e 6,37% na recuperação do método manual (p<0,0001). Conclusões: idade gestacional, volume, via de parto e método de processamento foram fatores independentes que influenciaram no TCN do SCUP. Os métodos automatizados tiveram melhor rendimento inclusive para unidades de maior volume. Estes resultados ajudarão a padronizar a rotina de processamento, melhorar a qualificação das unidades estocadas e ampliar seu potencial terapêutico.

A infecção pelo Citomegalovírus humano (HCMV) é reconhecida como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em receptores de transplante renal. Atualmente, existem quatro fármacos antivirais (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet e Cidofovir) para prevenir e tratar a infecção e doenças causadas pelo HCMV. Contudo, uma terapia antiviral prolongada pode levar à resistência antiviral associada ao desenvolvimento de mutações nos genes virais fosfocinase (UL97) e/ou DNA polimerase (UL54). A identificação das mutações de resistência aos fármacos antiHCMV é importante no sentido de melhorar o tratamento dos doentes. Este estudo teve como objetivo pesquisar mutações nos genes UL97 e UL54 em receptores de transplante renal. O estudo foi realizado no Hospital Ophir Loyola (Belém-PA) em receptores de transplante renal no ano de 2016 a 2018. Foi realizado o acompanhamento da carga viral de CMV e vírus BK (BKV). Os genes foram amplificados por PCR em tempo real e sequenciados pelo método de Sanger. A informação genética foi comparada com estirpes CMV de referência e descrita como mutações de resistência, polimorfismos ou mutações de fenótipo desconhecido. As mutações foram observadas em 15 amostras (22.72%) de 66 amostras de pacientes analisadas. A maioria dos casos envolveu mutações no UL97 com 13 amostras analisadas, e em quatro amostras houve mutação em ambos os genes. Mutação única do gene UL54 foi observada em apenas uma amostra analisada. Mutações de resistência de alto nível no UL97 como M460V, L595S, duas mutações conjuntas (S472N + C495W e D465R + Del524) e uma deleção de 3 códons (del598-601). A pesquisa de mutações nos genes do CMV identificou mutações que conferem resistência a antivirais padrões como ganciclovir e cidofovir utilizados no tratamento desses pacientes. Adicionalmente, foram identificadas mutações de fenótipo desconhecido, as quais poderão ser importantes no aparecimento da resistência antiviral. As mutações de resistência observadas nas análises não levaram a uma resposta inadequada à terapia com impacto no outcome dos pacientes. Outros fatores podem também ter sido importantes para a resposta dos receptores de transplante de rim. Curiosamente, a maioria dos indivíduos apresentava carga viral indetectável sugerindo que essas alterações independem da alta carga viral.

Introdução: Tratamentos baseados em fluoropirimidinas, representadas pelo 5-fluorouracil (5- FU) e seus derivados orais, têm sido amplamente utilizados em diversas neoplasias malignas, incluindo tumores do trato gastrointestinal. No entanto, até 30% dos pacientes desenvolvem toxicidade severa e aproximadamente 1% destes evoluem a óbito devido toxicidade. A identificação de polimorfismos em genes que fazem parte da via de metabolização do 5- FU podem contribuir para o desenvolvimento de protocolos de tratamento personalizado, principalmente aplicáveis em populações miscigenadas, como a brasileira. O objetivo deste trabalho é analisar e descrever as variantes encontradas nos genes TYMS, ENOSF1, CDA e CES2, após investigação do exoma em pacientes com câncer gástrico ou colorretal que evoluíram ao óbito devido tratamento com 5-FU. Métodos: Foram avaliados sete pacientes que desenvolveram toxicidade letal ao tratamento com fluoropirimidinas. O sequenciamento do exoma dos genes estudados foi realizado pela plataforma Illumina®. Foi realizada a genotipagem das amostras. Resultados: Um total de 24 polimorfismos foram identificados nos genes estudados. Dentre eles, a variante rs11280056 em TYMS/ENOSF1, extensivamente associada pela literatura com a eficácia e toxicidade a fluoropirimidinas. Outros três polimorfismos foram observados em CDA, dois deles relacionados a deficiência enzimática. Uma variante nova foi encontrada em CES2. Conclusão: O sequenciamento dos genes investigados, nos permitiu ampliar o conhecimento sobre o perfil global de variantes genéticas envolvidas em vias farmacocinética e farmacodinâmica das fluoropirimidinas em pacientes de elevada miscigenação, que evoluíram à toxicidade letal relacionada à terapia com 5-FU.

A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é um câncer hematológico de crescimento lento, caracterizado pela proliferação e acúmulo de linfócitos B monoclonais maduros na medula óssea, no sangue periférico, nos linfonodos e no baço. A LLC possui maior prevalência em pessoas idosas, com média de idade de 64-70 anos, sendo mais frequente em homens. O objetivo deste estudo é avaliar o número de cópias dos genes TP53, ATM, ENOX, MDM2 e região 13q34 através da técnica de variação de números de copias (Copy Number Variation - CNV) por Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) em tempo real e comparar com o número de cópias obtido pela técnica de Hibridização in situ Fluorescente (FISH) em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica. Os indivíduos com o diagnóstico de LLC atendidos no Hospital Ophir Loyola (HOL) encaminhados ao Laboratório de Biologia Molecular, no período de Janeiro de 2017 a outubro de 2020, foram submetidos a avaliação dos genes pela técnica de FISH para as regiões 11q22, 13q14, 13q34, 17p13 e a CEP 12. Em seguida, foi feita a análise pela técnica de CNV para os genes TP53 (17p13), ATM (11q22), ENOX (13q34), MDM2 (CEP 12) e região 13q34 (sonda não gênica). Investigaram-se 47 pacientes pela análise de FISH, foi detectado 34,04% (16/47) alterações citogenéticas em 15 amostras de pacientes, sendo um paciente com duas alterações citogenética. Através da técnica de FISH foram diagnosticados 10,6% (5/47) pacientes com deleção no gene Tp53, 4,25% (2/47) com mutação no gene ATM, 8,5% (4/47) del.13q14.3 e 2,54% (2/47) del. 13q34. Verificou-se CNV=1 em 9,30% (4/43) das amostras investigadas para Tp53, CNV=O em 2,32% (1/43) dos pacientes para o gene ENOX, também para ENOX observou CNV=1 em 6,97% (3/43) das amostras, CNV=3 em 34,88% (15/43) das amostras investigadas para MDM2 e CNV=1 em 6,97% (3/43) das amostras avaliadas para 13q34. Obteve-se, 20% (1/5) de concordância para a deleção no gene TP53, entre FISH e q-PCR e a correlação de aproximadamente 67% (2/3) para trissomia do cromossomo 12. As amostras que foram detectadas com alteração pela metodologia de FISH para qualquer um dos marcadores estudados não tiveram correlação para a metodologia de biologia molecular para a mesma amostra e marcador, não havendo significância estatística, p>0,05 entre as metodologias.

Introdução: O câncer de próstata atinge um em cada seis homens e representa 3,8% das mortes por câncer no mundo. A clínica deste tipo tumoral é heterogênea podendo ser silenciosa ou mesmo agressiva, resultando na possibilidade de condução de abordagens terapêuticas inadequadas. Investigações moleculares apontam para um campo promissor, especificamente o miRnoma, onde por mecanismo restritivo dos microRNAs de interferência, ocorre a modulação das expressões genicas pós-transcricionais, determinado possíveis vias oncogênicas e apontando prováveis marcadores. Neste estudo buscou-se esclarecer a associação da expressão relativa de cinco miRNAs e do receptor de andrógeno (AR) como possíveis biomarcadores tumorais para o câncer de próstata em pacientes da região Norte do Brasil. Material e Métodos: Foram investigadas 84 amostras teciduais, sendo 41 de hiperplasia nodular de próstata (HNP) e 43 de Adenocarcinoma acinar de próstata (CaP). Os cinco miRs (27a-3p, 124, 130a, 488-3p e 506) foram quantificados utilizando-se o método de PCR em Tempo real TaqMan® e o AR através de Western Blotting. Resultados: Observou-se uma relação de função supressora tumoral dos miRs 124, 130a, 488-3p e 506, estando estes mais elevados nas amostras de HNP, enquanto o miR 27a-3p apresentou comportamento oncogênico, semelhante ao AR, ambos elevados nos casos de CaP. Conclusão: Nos pacientes CaP houve uma expressão diferencial do AR e superior a 20% em relação a média encontrada dos pacientes HNP, sugerindo um possível marcador diagnóstico a ser validado.

Evidências acumuladas têm elucidado a relação entre inflamação crônica e câncer, demonstrando a importância da resposta imune no microambiente tumoral e a extensão dessa resposta para circulação sanguínea na progressão do tumor. Adicionalmente, estudos reportaram que as citocinas e células imunes detectáveis na circulação sanguínea relacionadas ao câncer são potenciais biomarcadores de prognóstico dos pacientes oncológicos. Particularmente, níveis elevados de IL-10 na circulação sanguínea têm sido associados com pior prognóstico dos pacientes oncológicos. A razão neutrófilos:linfócitos (NLR) e a razão plaquetas:linfócitos (PLR) são utilizadas como uma ferramenta de avaliação do prognóstico, sendo pacientes com razão ≥5 e >198,2 considerados com pior prognóstico, respectivamente. Além disso, o estado nutricional é uma somatória de avaliações nutricionais que poderá refletir as alterações físicas promovidas pelo câncer.  O objetivo do presente estudo é analisar os níveis de IL-10 no soro, NRL, PLR, e estado nutricional de pacientes com câncer gástrico. A metodologia consiste na coleta de 5mL de sangue de 43 pacientes com câncer gástrico tratados no Hospital Universitário João de Barros Barreto. A quantificação dos níveis de IL-10 no soro de pacientes antes e 7 dias após a gastrectomia e 16 controles saudáveis foi realizada pelo método enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) em uma placa de 96 poços utilizando o kit BD OptEIA Human IL-10 Set (BD Biosciences). Concomitantemente, foi calculado a NLR e a PLR utilizando os valores obtidos em hemograma no Laboratório de Análises Clínicas, cada razão foi classificada em dois grupos de pacientes ≥5 e <5; e a <198,2 e >198,2, respectivamente. Para a avaliação nutricional realizou-se a coleta de dados dos prontuários correspondente a antropometria com utilização de dobras cutâneas e aplicação de avaliação subjetiva Global Produzida pelo Paciente (ASG-PPP). Para a análise estatística foi utilizado teste não paramétrico Mann-Whitney, e diferenças estatísticas significantes foram consideradas quando p≤0,05. Constatou-se diferença estatística significante entre o nível de IL-10 no soro de pacientes com CG antes da gastrectomia e controles saudáveis (p=0,49). Além disso, o pior prognóstico de NLR e PLR foi associado ao pior estado nutricional de pacientes após a cirugia, tanto dobras cutâneas (p=0,025 e p=0,081, respectivamente), quanto a ASG-PPP (p=0,018 e 0,025, respectivamente). Não houve resultados significativos da associação de IL-10 e dados clinico patológicos, porém esta citocina tem apresentado em muitos estudos função antiflamatória e elevada presença em soro contribuindo para o desenvolvimento do processo cancerígeno e pior prognóstico. É necessário mais novos estudos para complementar a  associação da IL-10 e câncer.

O câncer é diverso, apresentando diferença nas células normais de origem, mutações somáticas adquiridas, redes transcricionais alteradas de forma variada e influências de microambientes teciduais locais. Durante o complexo processo de hematopoiese, uma serie de eventos mutacionais pode dar origem a Leucemia, reduzindo a produção de células normais. A leucemia linfoide aguda (LLA) é ocasionada por uma transformação maligna oriunda da proliferação de células progenitoras linfoide da medula óssea, sangue a sítios extra medular. Objetivo deste estudo foi descrever o perfil citogenético dos pacientes adultos com leucemia linfocítica aguda tratados no hospital de referência Ophir Loyola no Estado do Pará. Onde foram avaliados dados do prontuário de 35 pacientes adultos com LLA no caso cariótipos, sexo e idade dos pacientes diagnosticados com Leucemias Linfoides Agudas presente no banco de dados, do laboratório de Biologia Molecular do Hospital Ophir Loyola entre agosto de 2016 e Dezembro de 2019. Os casos foram agrupados em LLA da linhagem B e T de pacientes confirmados com LLA com auxílio dos resultados de imunofenotipagem dos pacientes. Os resultados mostraram que as alterações cromossômicas mais representativas foram t(9:22), del (6q), t(1;19) e del(9p). A média de idade dos pacientes adultos com LLA avaliados foi de 37 anos de idade, media semelhante a estudo em outra região do Brasil. E descrevemos uma translocação que ainda não havia sido registro relacionacionada com a LLA como t(3;12). Sendo assim, este trabalho é um dos primeiros a descrever as alterações cromossômicas dos pacientes adultos com LLA no estado do Pará, identificou uma translocação que ainda não havia sido registro relacionacionada com a LLA como a t(3;12), e tais informações podem servir como um norte no tratamento dos pacientes, uma vez que alterações citogenéticas específicas fornecem informações que podem influenciar diretamente no prognostico em resposta ao tratamento a LLA, podendo ser aplicado na pratica clinica tais informações obtidas neste estudo.

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença genética e metabólica causada pela deficiência total ou parcial da atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, importante no processo de conversão do aminoácido essencial fenilalanina (Phe) em tirosina, que leva ao acúmulo de Phe no sangue. O diagnóstico é realizado precocemente por meio da Triagem Neonatal (TN) entre o 3° e 5° dia de vida do recém-nascido. Com isso é possível iniciar, imediatamente, o tratamento, através do monitoramento dos níveis da Phe no sangue por meio do controle dietético restritivo de proteínas de origem animal e vegetal, evitando que a doença se manifeste, garantindo crescimento e desenvolvimento normais da criança. Este estudo teve como objetivo determinar o perfil clínico-epidemiológico dos casos de PKU detectados na triagem neonatal no estado do Pará. Foi realizado um estudo descritivo do tipo transversal, com base na análise do banco de dados do Laboratório de Pesquisa e Apoio ao Diagnóstico e de prontuários de indivíduos triados para PKU e acompanhados pelo Serviço de Referência em Triagem Neonatal do Estado do Pará (SRTN/PA), no período de 2013 a 2017. Neste período foram registrados pelo SINASC 697.076 nascidos vivos no estado do Pará, destes 559.126 neonatos realizaram a TN, representando uma cobertura média de 80,2%. Em relação ao período de coleta, o maior percentual (73,61%) foi obtido entre os indivíduos que coletaram entre o 6° e 28° dia de vida. Obtiveram resultados alterados na primeira amostra (N=19), sendo que destes, 11 foram confirmados para a doença através do resultado na segunda amostra. A prevalência da doença durante os 5 anos de estudo foi de 1:50.826 nascimentos, sendo que o ano de 2013 obteve a maior prevalência (1:27.645). Em relação as variáveis sócio demográficas obtidas dos 11 pacientes portadores de PKU no momento do diagnóstico, 55% (N= 6) pertenciam ao sexo masculino, 72,7% (n= 8) tinham entre 6º a 28 º dias de vida no momento da realização da TN, e 72,7% (N= 8) residiam no interior do estado. Em relação ao tempo para o início do tratamento no SRTN, todos os pacientes iniciaram o tratamento 30 dias após o nascimento. O valor médio de Phe sanguíneo, na primeira consulta foi de 18,1 mg/dL (DP= 6,2) e na segunda de 13,6 mg/dL (DP= 6,1). Dentre os principais sintomas relatados pelos pacientes na consulta no SRTN/PA foram: irritabilidade com 45,5%, atraso motor com 18,2 %, microcefalia, vômitos e hiperflexia/hipertonia com 9,1% cada e 36,4% não relataram sintomas. A partir destes resultados é possível concluir que houve uma melhoria na cobertura da TN no estado do Pará em relação ao período recomendado pelo Ministério da Saúde. No entanto, ainda é necessário que haja uma diminuição do tempo de diagnóstico e encaminhamento dos pacientes confirmados com PKU ao SRTN. Este estudo aponta também para a necessidade da introdução de medidas que visem a redução de casos em famílias com risco para PKUs, como, por exemplo, o aconselhamento genético. Além disso, é crucial reforçar que a implementação precoce.

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular degenerativa, que leva a fraqueza muscular progressiva. Meninos com a doença desenvolvem distúrbios nutricionais em diferentes fases, que pioram sua capacidade física. Este estudo foi desenvolvido com o objetivo foi analisar o estado nutricional e verificar se existe correlação entre variáveis de antropométricas, bioquímicas e dietéticas de portadores de Distrofia Muscular de Duchenne. Realizou-se um estudo transversal envolvendo 15 meninos com idade entre 7 e 18 anos, que foram submetidos à avaliação nutricional, bioquímica e dietética. A avaliação nutricional foi realizada através de avaliação antropométrica, com análise de composição corporal por pregas cutâneas, curvas de referência da OMS e curvas específicas para DMD, além da curva de peso ideal (PI) para DMD e parâmetros bioquímicos. Avaliou-se o consumo alimentar através recordatório 24 h, registro alimentar e taxa metabólica de repouso (TMR) por fórmula de estimativa específica para DMD. As análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS 20.0. O escore Z de estatura médio foi de -2.49 ± 1.74 e 60% dos pacientes tinham baixa estatura. Depleção de massa muscular foi identificada em 53,3% dos meninos e 66,7% apresentavam excesso de gordura corporal. Observou-se um significativo percentual de sobrepeso/obesidade pela Dobra cutânea tricipital. A TMR média foi 1286.81 ± 186.91 Kcal e de ingestão calórica 1725.93 ± 621.22 Kcal, estando significativamente superior à TMR estimada (p < 0.02). Os pacientes apresentaram médias de glicemia, colesterol, LDL dentro dos valores de referência, porém inadequadas quanto aos valores de HDL e triglicerídeos. Foi identificada diferença significativa nos níveis de glicemia, sendo este maior nos indivíduos que faziam uso de corticosteroide. Também foram descritas algumas alterações bioquímicas relativamente frequentes, como diminuição níveis elevados de Creatina Quinase (CK), creatinina, transaminases, assim como elevação de leucócitos, linfócitos e alteração Contagem Total de linfócitos (CTL). No que se refere à correlação, constatou-se que houve correlação positiva entre alguns parâmetros de composição corporal e glicose com triglicerídeo, além do índice de prognóstico inflamatório nutricional (IPIN) e Colesterol. Quanto as variáveis dietéticas houve correlação positiva entre cálcio e os parâmetros glicose e triglicerídeos. Na análise de componente principal, verificou-se como métodos mais sensíveis para a detecção de alterações no estado nutricional dentre eles a dobra cutânea tricipital (DCT), circunferência muscular do Braço Corrigida e soma das dobras (DCT+ dobra cutânea subescapular (DCSE)), IPIN e PI para DMD. Desta forma os resultados obtidos no presente estudo evidenciam distúrbios nutricionais em pacientes com DMD, por diferentes parâmetros, sendo mais frequente o excesso de peso (sobrepeso e obesidade). Entre os fatores que podem estar relacionados a este achado, citam-se baixa TMR, pouca atividade física, tratamento com corticoides e ingestão calórica superior à TMR. Mais estudos são necessários para identificação de parâmetros mais sensíveis para detecção de variações no estado nutricional, prevenindo assim complicações ao longo prazo e proporcionando a elaboração de protocolos institucionais de intervenção nutricional.

O câncer gástrico é uma doença multifatorial que ocorre pela ação de fatores de risco genéticos e epigenéticos. É um dos tipos de câncer mais comuns no mundo, com elevado índice de morbimortalidade. Dentre os potenciais fatores de risco para a doença estão fator sócio demográfico, etilismo, tabagismo e consumo alimentar. Esse trabalho teve como objetivo investigar a associação entre o perfil sócio demográfico e comportamental e o risco para adenocarcinoma gástrico em pacientes atendidos em hospitais de referência em Belém – PA. Trata-se de um estudo caso-controle, multicêntrico, em que foram incluídos pacientes com adenocarcinoma gástrico confirmado por exame histopatológico. Indivíduos do grupo controle foram selecionados entre pacientes sem história ou suspeita de câncer gástrico, emparelhados aos casos segundo sexo e idade. Foi aplicado questionário sobre estilo de vida e frequência alimentar. Os alimentos foram classificados por categorias adaptadas conforme o Guia Alimentar para População Brasileira. Foram analisados 140 casos e 140 controles recrutados no período de maio de 2018 a maio de 2019. Em relação à escolaridade, no grupo caso houve maior número de indivíduos com ensino fundamental incompleto (63,57%) e no controle com ensino médio completo (32,86%). Foi observado maior risco para câncer gástrico em pacientes com menor nível de escolaridade. Estado civil e etnia estiveram associados ao risco de câncer de estômago com odds ration (OR) de 3,40 (IC95%: 1,39 a 8,33) de casados em relação a viúvos e de 3,06 (IC95%: 1,50-6,23) de pardos em relação a brancos. Com relação a histórico familiar de câncer, indivíduos com histórico de câncer na família apresentaram maior risco para câncer gástrico em relação a indivíduos sem histórico (OR: 1,99; p = 0,006). Tabagismo, etilismo e fonte de água para consumo também estiveram associados ao risco para câncer gástrico com OR de 2,80 (IC95%: 1,72-4,55) de tabagistas em relação a não tabagistas, de 4,15 (IC95%: 2,51-6,87) de etilistas em relação a não etilistas, e 5,30 (IC95%: 3,10-9,08) de fonte de água para consumo encanada/corrente/poço em relação a
mineral/filtrada. Quanto ao consumo alimentar foi observada maior frequência de classificação ―baixo consumo‖ para a maioria dos alimentos, tanto em casos quanto em controles, principalmente do grupo in natura (frutas e hortaliças). O alto consumo de leite integral, manteiga/margarina, café, farofa/farinha de mandioca/milho e pão francês esteve associado ao risco para câncer de estômago. Fator sócio demográfico, histórico familiar de câncer, hábitos pessoais e consumo alimentar apresentaram associação com o câncer gástrico. O conhecimento do perfil epidemiológico dos pacientes é importante, pois auxilia no desenvolvimento de medidas educativas e preventivas que poderá refletir na redução das taxas de incidência e gastos públicos com a doença.

O câncer de mama é uma doença altamente heterogênea, tanto ao nível histológico quanto genômico, e abrange entidades clínicas com características biológicas e desfechos clínicos distintos. A necessidade do diagnóstico mais precoce, bem como os vários efeitos adversos observados nos pacientes devido as modalidades terapêuticas aplicadas, ressaltam a importância da investigação de potenciais biomarcadores preditivos que possam auxiliar no diagnóstico, tratamento mais precoces para o câncer de mama, além de um prognóstico favorável. Os microRNAs (miRNAs) têm se destacado como bons candidatos a biomarcadores, principalmente porque apresentam a expressão desregulada em várias doenças, incluindo no câncer. Neste estudo avaliou-se o perfil de expressão de quatro miRNAs (hsa-miR-135b, hsa-miR-187, hsa-miR-384 e hsa-miR-498) associados ao desenvolvimento do câncer mama, e sua distribuição considerando a ancestralidade genômica em amostras diagnosticadas no Hospital Universitário João de Barros Barreto. Para a avaliação do perfil de expressão dos miRNAs foram utilizadas 93 amostras de tecidos parafinados, distribuídas em: (a) 18 amostras do tipo molecular luminal A, (b) 41 do tipo molecular luminal B, (c) 7 do grupo HER-2, (d) 17 do tipo molecular triplo negativo, e (e) 10 amostras sem câncer, as quais foram submetidas a reação em cadeia da polimerase em tempo real (qRT-PCR). Adicionalmente, a análise de ancestralidade foi realizada por meio de um painel de 61 AIMs (Ancestry Informative Markers), em 23 amostras de tecidos frescos, divididas em: 14 de câncer de mama (4 do tipo molecular luminal A, 4 do tipo molecular luminal B, 1 do grupo HER-2 e 5 do tipo molecular triplo negativo) e nove amostras sem câncer. O hsa-miR-135b apresentou-se hipoexpresso nas amostras de câncer de mama quando comparado as amostras sem câncer, bem como na comparação entre os diferentes tipo moleculares de câncer, onde foi significativo praticamente em todos, exceto na comparação dos tipo moleculares triplo negativo e luminal A (p = 0.05). O hsa-miR-135b também apresentou diferenças significativas para os receptores de estrógeno e progesterona, tanto entre status negativo versus positivo, quanto na estratificação de negativo, 1% a 33%, 34% a 66% e 67% a 100%. Por outro lado, o hsa-miR-187 apresentou-se estatisticamente significante com relação ao tamanho tumoral, do estadiamento das lesões (com diferenças significativas entre T1 e T3, p = 0.01 e T2 e T3, p = 0.01), bem como na comparação entre os estágios iniciais versus avançados (p = 0.03). A predição in silico revelou 12 genes alvos do hsa-miR-135b envolvidos em vias biológicas importantes para a carcinogênese. O presente estudo sugere que o hsa-miR-135b é um promissor biomarcador para a identificação de vários 8 estágios de câncer de mama, principalmente na distinção entre o tipo molecular triplo negativo e o tecido sem câncer (AUC = 0.94), e dos tipo moleculares luminais + HER-2 em comparação ao tecido sem câncer (AUC = 0.94). Sugere-se também que o hsa-miR-187 deve ser futuramente testado como um possível biomarcador de prognóstico do câncer de mama.

O câncer gástrico é uma causa considerável de morbimortalidade mundial e o Pará encontra-se
entre os estados do Brasil que possui uma das maiores taxas de incidência desta neoplasia,
sendo o segundo tipo de câncer mais frequente em homens e o quarto entre as mulheres. O
adenocarcinoma, originário do epitélio glandular da mucosa gástrica, é o tipo histológico mais
comum dentre todas as neoplasias gástricas e é responsável por uma taxa relativamente elevada
de óbito. A despeito dos progressos no tratamento do câncer gástrico, a taxa de sobrevida dos
pacientes permanece baixa, principalmente em decorrência de seu diagnóstico tardio. Assim,
torna-se necessária a busca de biomarcadores de diagnóstico e avaliação prognóstica desta
neoplasia, a fim de auxiliar mudanças no mórbido panorama que cerca esta doença. Neste
sentido, diversas evidências científicas demonstram que o estudo das alterações do número de
cópias gênicas são promissores biomarcadores e alvos terapêuticos no câncer gástrico. Através
de resultados prévios de Hibridização genômica comparativa em array (aCGH) foram
detectadas diversas alterações genéticas em amostras de adenocarcinoma gástrico, que
merecem especial atenção, visto sua alta frequência e seu ineditismo em relação a esta
neoplasia, como a deleção dos genes ERBB4 e GBE1 e amplificação do gene ASXL1. Desta
forma, este estudo objetiva validar por PCR em tempo real as alterações supracitadas,
correlacionando-as ainda com dados clinicopatológicos dos pacientes, no intuito de estabelecer
novos biomarcadores de adenocarcinoma gástrico. Como resultados, observamos a
amplificação dos genes ERBB4 e GBE1 como provável evento contribuinte chave para redução
da agressividade tumoral, além da recorrente amplificação do gene ASXL1 em adenocarcinoma
gástrico. Desta forma elencamos possíveis novos biomarcadores para o adenocarcinoma
gástrico que podem propiciar benefícios aos pacientes acometidos por esta doença.

A inflamação subaguda é uma característica proeminente das doenças neurodegenerativas, desencadeada pela secreção de citocinas inflamatórias pela micróglia, bem como as funções alteradas dos astrócitos, que podem levar a um microambiente desfavorável à sobrevivência neuronal. Desta forma, nosso estudo se propôs a avaliar o efeito da indometacina intercalada em nanopartícula de hidróxido duplo lamelar (HDL) em modelo de neuroinflamação subaguda induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em ratos machos Wistar. Assim, primeiramente, realizamos curva dose-resposta ao LPS (0,5 a 1,0 mg/kg) com aplicações diárias por 5 dias. Os pesos dos animais e a ingestão de alimentos foram mensurados diariamente. Vinte e quatro horas após a última aplicação de LPS, os animais foram submetidos aos testes comportamentais (labirinto em cruz elevado [LCE] e campo aberto [CA]) seguido de eutanásia para avaliação do baço (peso e tamanho). Após estes experimentos, foi escolhida a dose de LPS que revelou fenômenos inflamatórios. Na segunda etapa, testamos o efeito da indometacina intercalada em HDL. Os parâmetros analisados foram os mesmos descritos anteriormente, além de imuno-histoquímica no tecido nervoso. Nossos resultados revelaram que todas as doses de LPS testadas foram capazes de alterar a ingestão de alimentos pelos animais, o que resultou em perda de peso significativo em relação ao grupo controle. Além disso, a dose de 1,0 mg/kg foi capaz de induzir maior tempo de imobilidade dos animais no LCE, bem como diminuição na distância total percorrida, em relação ao grupo controle e que doses de 0,75 e 1,0 mg/kg foram capazes de alterar significativamente o tamanho e o peso do baço, tanto absoluto quanto relativo ao peso corporal, sugerindo que nosso modelo induz processo inflamatório subagudo. Após estes achados, foi escolhido a dose de 0,75 mg/kg para os experimentos com HDL-indometacina. Assim, nossos resultados mostraram que, embora não significativos, tanto a indometacina livre quanto intercalada foi capaz de recuperar mais rapidamente os efeitos deletérios induzidos pelo LPS em relação a ingestão de alimentos e perda de peso. Frente aos testes comportamentais e análise esplênica, a indometacina livre ou intercalada não induziu qualquer alteração naqueles induzidas pelo LPS apenas. No entanto, observamos que tanto o fármaco livre quanto intercalado foram capazes de atenuar a ativação microglial no hipocampo e no córtex somatossensorial induzida por LPS. Portanto, mostramos que a indometacina intercalada é capaz de atenuar os processos neuroinflamatórios induzidos por LPS, embora estes efeitos não sejam tão pronunciados na periferia.

INTRODUÇÃO: O câncer gástrico é a quarta causa mais frequente de câncer no mundo. A maior parte encontra-se em países em desenvolvimento, como o Brasil. Entre os principais carcinógenos conhecidos destaca-se a bactéria Helicobacter pylori. Além desta bactéria, outros microrganismos podem estar relacionados a carcinogênese gástrica. Sendo assim, pesquisas envolvendo a expressão gênica destes microrganismos em câncer gástrico fazem-se necessários. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi descrever o perfil taxonômico e funcional do microbioma do câncer gástrico MATERIAL E MÉTODOS: Foram coletadas amostras de biópsia de 10 pacientes com câncer gástrico do Hospital Universitário João de Barros Barreto (HUJBB), sendo sequenciadas pelo método de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), com o auxílio de plataformas em bioinformática. Foi realizada análise em transcriptoma para conhecimento da taxonomia e metatranscriptômica para perfil de expressão gênica bacteriana, através de alinhamento com o genoma humano e alinhamento das leituras de microrganismos. RESULTADOS: Foram obtidos 20 taxons mais presentes, sendo os principais Acinetobacter baumanii, Pseudomonas syringae, Herbaspirillum rubrisubalbicans, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enterica. Também foram obtidas os 20 principais expressões proteicas bacterianas, algumas delas: chaperonas HtpG e Dnak, actina, ubiquitina, GADPH. CONCLUSÃO: Considerando os resultados do presente estudo, sugere-se que Helicobacter pylori não é o principal patógeno presente em pacientes com câncer gástrico, porém uma diversificada microbiota compõe este microambiente tumoral, bem como a expressão proteica bacteriana, podendo ainda caracterizar maior virulência ao patógeno.

Embora o controle glicêmico intensivo do Diabetes Mellitus (DM) com insulina tenha reduzido a incidência de complicações microvasculares e macrovasculares, a maioria dos pacientes ainda desenvolve essas injúrias com elevada morbimortalidade. Tem sido sugerido que baixos níveis de VD podem estar associados com desenvolvimento de DM1 e controle glicêmico precário. Como potencial terapêutico, a utilização de VD em pacientes com DM1 tem apresentado resultados controversos no que diz respeito à redução dos níveis de glicose. O objetivo deste estudo é analisar os efeitos da suplementação de altas doses de vitamina D no controle glicêmico de pacientes com DM1, avaliado através dos níveis da hemoglobina glicada (HbA1c). Foi realizado um ensaio clínico prospectivo, com duração de 12 semanas, incluindo 52 pacientes portadores de DM1, os quais foram suplementados com altas doses de colecalciferol. A dose utilizada dessa vitamina foi de acordo com o valor sérico da VD do participante. Pacientes com níveis de VD inferiores a 30 ng/mL, receberam 10.000 UI/ dia, e quando de 30 a 60 ng/mL, utilizaram 4.000 UI/dia. Os níveis de VD e HbA1c foram avaliados antes e após 3 meses de suplementação dessa vitamina. Quando analisamos o total de pacientes (N=52), não houve melhora do controle glicêmico avaliado pela HbA1c . Para melhor estudar os efeitos da VD sobre a HbA1c, os pacientes foram divididos em 3 grupos de acordo com a variação da HbA1c: aqueles cuja HbA1c reduziu ≥ 0.5% (grupo 1, N= 13); aqueles sem variação na HbA1c (grupo 2, N=19) e aqueles com aumento ≥ 0.5% na HbA1c (grupo 3, N=20). Houve diminuição da HbA1c apenas em um grupo específico (N=14). Adicionalmente, não ocorreu redução nas necessidades das insulinas basais, prandiais e nem na dose total, após os três meses da suplementação com VD. Assim, nossos dados sugerem que não haja benefício adicional da suplementação de VD na otimização do controle glicêmico avaliado pela HbA1C em pacientes com DM1.

A superfamília gênica Citocromo P450 é de significativa relevância para o processo de metabolização de diversos fármacos no fígado humano. O gene CYP2D6, um dos genes mais estudados devido sua vasta quantidade de variações genômicas e a baixa suscetibilidade à influência de fatores externos não genéticos que afetam o processo metabolização de mais de 20% dos fármacos comercializados. O perfil molecular do gene CYP2D6 influencia no metabolismo de diversas classes de fármacos: antidepressivos, antipsicóticos, antiarrítmicos, analgésicos opioides, agentes anticancerígenos entre outros fármacos. Entretanto, esses protocolos são desenhados, principalmente, para populações de origem europeia, não sendo adequadamente empregados em populações brasileiras, já que está é resultante de um complexo processo de miscigenação envolvendo a contribuição, principalmente, de europeus, africanos e ameríndios. Estudos farmacogenômicos em populações ameríndias são escassos. Sendo assim, na falta de dados consistentes, o estabelecimento de políticas públicas de saúde voltadas para a implementação da medicina de precisão nestas populações, e em povos miscigenados com estes grupos étnicos, fica prejudicado. Estudos genômicos capazes de analisar a heterogeneidade genética de biomarcadores associados ao processo de metabolização de diversos fármacos em populações ameríndias e miscigenadas são de grande impacto científico. Baseado nisto, o presente trabalho avaliou o perfil molecular de 22 importantes polimorfismos preditores de terapia no gene CYP2D6 em amostras de indivíduos Ameríndios Amazônicos de três tribos: Asurini do Trocará, Asurini do Koatinemo e Kayapó-Xikrin. O DNA foi extraído a partir de sangue periférico dos indivíduos estudados. As genotipagens dos polimorfismos foram realizadas por ensaios Taqman® em OpenArray®, no QuantStudio™ 12K Flex Real-Time PCR System. As análises estatísticas foram realizadas nos programas Arlequin v. 3.5.2.2, SPSS v. 12.0 e pacote estatístico do R. Além deste trabalho original foi realizada uma revisão para agrupar os dados do gene CYP2D6 em outras populações ameríndias. A partir dos resultados foi possível observar que o perfil de metabolização extensiva, normal, é o mais frequente na população ameríndia da revisão e na população ameríndia amazônica brasileira. Os perfis de importância clínica, lento e ultrarrápido, apresentou baixa frequência nas populações da revisão e não foi observado na população amazônica. Estes dados podem inferir que a população ameríndia pode ter certa proteção aos efeitos adversos e falha terapêutica relacionados a fármacos que são metabolizados pela CYP2D6.

Apesar da diminuição da incidência do câncer gástrico nos últimos anos, esse tipo de câncer é
terceiro com maior mortalidade. Modificações no padrão de metilação do DNA são comuns em
diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer gástrico. Adicionalmente, alterações na expressão
de proteínas responsáveis por esse mecanismo epigenético nos tumores são associadas a
modificações nos padrões de metilação do DNA. Portanto, compreender o funcionamento dos
genes da maquinaria de metilação do DNA durante a carcinogênese é crucial para o
entendimento dos processos biológicos envolvidos no desenvolvimento tumoral. No presente
estudo foi realizado quantificação relativa da expressão do mRNA dos genes DNMT1,
DNMT3A, DNMT3B, MeCP2 e MBD4 de 61 amostras pareadas de tumores gástricos e tecidos
gástricos não neoplásico adjacente, e 30 amostras de tecido gástrico de indivíduos sem
neoplasia por PCR em tempo real. Na análise entre os diferentes grupos de amostras, o mRNA
do gene DNMT1 foi significativamente mais expresso em tecido tumoral gástrico e adjacente
quando comparado a tecido gástrico de indivíduo sem neoplasia (p= 0,0196; p= 0,0466,
respectivamente). Além disso, observamos que o mRNA do DNMT3A foi significativamente
mais expresso em tecido gástrico não neoplásico adjacente comparado ao tecido tumoral e ao
tecido de indivíduos sem neoplasia (p=.0,0076; p= 0,0029, respectivamente). A análise com os
dados clinicopatologicos relevou associação entre a expressão de mRNA do DNMT3B com
presença de metástase em linfonodos (p=0,034) e com estadiamento III-IV do tumor gástrico
(p= 0,048). Ao ser feita a correlação dos genes, obteve-se correlações forte entre os genes
DNMT1 com MECP2 (0,686), DNMT3B com MBD4 e MECP2 (0,650 e 0,685,
respectivamente) e MBD4 com MECP2 (0,790). Estes resultados sugerem que alterações na
expressão de mRNA do gene DNMT1 e DNMT3A podem estar presentes em estágios iniciais
da carcinogênese gástrica, a DNMT3B pode ser usado como marcador de prognostico. Sugerese
que mais estudos sejam realizados analisando processos regulatórios pós-transcricionais
envolvidos na expressão dos genes da maquinaria de metilação do DNA

O câncer gástrico será responsável por 782.685 óbitos em todo o mundo no ano de 2018, sendo a quinta causa mais comum de câncer no mundo e a quarta no Brasil. Por não apresentar sintomas patognomônicos, o diagnóstico do câncer gástrico acontece de forma tardia na maioria dos casos. Além disso, esta doença é amplamente resistente à quimioterapia citotóxica e à radioterapia, sendo a cirurgia de ressecção o tratamento que oferece maior potencial de cura. O adenocarcinoma é o subtipo de câncer de estômago mais comum, com incidência superior a 90%. Os fatores de risco para esta patologia são múltiplos e incluem aspectos genéticos, ambientais e alimentares. Os fármacos metformina e mebendazol, hoje utilizados nos tratamentos da diabetes e infecções parasitárias, respectivamente, apresentaram efeitos antineoplásicos em estudos de vários tipos de câncer. Para a metformina, foram descritos diversos possíveis mecanismos de ação anticâncer, entre eles a ativação da via LKB1/AMPK/mTOR. Já o mebendazol impede a polimerização das tubulinas, inibindo o crescimento e o poder de invasão das células cancerígenas. Sendo assim, o presente estudo tem como objetivo a avaliação do efeito da metformina e do mebendazol conhecidos por seus potenciais efeitos antineoplásicos e baixa toxicidade, de forma isolada e em associação na linhagem AGP01 (estabelecida a partir de células neoplásicas presentes no líquido ascítico de um indivíduo com câncer gástrico do tipo intestinal). Para este fim, foram realizados os seguintes testes in vitro: citotoxicidade do MTT, avaliação de viabilidade/apoptose e necrose, análise de ciclo celular e ensaio de migração. A metfomina apresentou CI50 de 6,2mM e o mebendazol CI50 de 300nM administrados isoladamente, ao serem combinados houve um efeito sinérgico com novos valores de CI50 de 1,8mM e 88nM, respectivamente. Na migração celular a metformina inibiu a migração a partir do tempo de 12h e o mebendazol a partir do tempo de 24h, a combinação dos fármacos não demonstrou alteração no tempo de inibição, porém aumentou a confiabilidade do teste. Os fármacos mebendazol e metformina induziram a morte celular por apoptose e impediram a progressão do ciclo celular, aumentando a porcentagem de células na fase G1/G0 e diminuindo a porcentagem de células na fase S e G2/M. estes dados confirmam, ao menos em parte, os efeitos antineoplásicos destes fármacos.

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O câncer gástrico é um dos líderes de causa de morte, com taxa de sobrevida em cinco anos menor que trinta por cento, fato que alarma para a necessidade de promover estudos científicos, na tentativa de prevenir e minimizar os efeitos drásticos que acometem a população mundial. Essa patologia resulta da proliferação exacerbada de células, contexto onde a oncoproteína MYC e algumas cinases da família SRC estão inseridas, dentre estas a fosfotransferase LCK foi a protagonista deste trabalho. Pesquisamos o campo genético do câncer gástrico com o objetivo de analisar a expressão desta fosfotransferase, haja vista haver relatos dos oncogenes c-SRC e LYN (integrantes da mesma família) estarem superexpressos nesta doença, e, por fim, correlacionamos com o gene MYC por estar elucidado como mediador da mitogênese no tumor maligno do estômago e ter transcrição e tradução induzidas por membros da família SRC. O estudo foi realizado com amostras de tecidos neoplásicos e respectivas contrapartes não neoplásicas, e os resultados obtidos indicaram correlação direta entre expressão do RNAm de MYC e LCK, e expressão aumentada e superexpressão do LCK, portanto, pode ser considerado um potencial biomarcador diagnóstico e preditivo de progressão tumoral no estômago; desta forma, sugerimos estratégias de terapia contra as proteínas MYC, SRC, LYN e LCK.

O acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em adultos no mundo inteiro. Atualmente, a única terapia farmacológica disponível para tratar esta desordem neural aguda emprega um agente trombolítico de custo elevado, que deve ser administrado em até 4 horas do início dos sintomas, trazendo consigo o significativo risco de transformar a área inicialmente oligêmica em uma hemorragia cerebral de proporções catastróficas. Nas últimas décadas, nanopartículas especialmente configuradas para ter maior afinidade por certos tecidos e maior difusibilidade através de barreiras biológicas têm sido empregadas como veículos para carrear agentes terapêuticos. Dentre estas, a nanopartícula lipídica lipossomal LDE conjugada ao agente Metotrexato (cLDE/MTX) tem sido testada com sucesso em vários modelos experimentais de inflamação, com resultados promissores. Considerando que a modulação do processo inflamatório que acompanha o infarto cerebral possui relevância prognóstica, a presente pesquisa investigou os efeitos do cLDE/MTX em um modelo experimental de isquemia cerebral induzida pelo agente vasoconstrictor endotelina-1 (ET-1) no córtex cerebral de ratos adultos. Na primeira fase do estudo foi investigado por meio de cintilografia o comportamento da LDE tritiada (LDE3H+), injetada pela via caudal, frente à barreira hematoencefálica (BHE) em animais sham (N=18) e em animais submetidos à isquemia focal com injeção de ET-1 (80pMol/μl) diretamente no córtex motor (N=5). Em seguida avaliou-se os efeitosantinflamatórios e neuroprotetores do cLDE/MTX (1 mg/kg) injetado pela veia caudal, em animais isquêmicos (N=5), com o grupo controle que recebeu apenas LDE. Todos os animais foram perfundidos com solução salina a 0,9% e paraformaldeído a 4% 7 dias após a indução isquêmica. Os achados histopatológicos foram avaliados pela coloração com violeta de cresila e imunohistoquímica para corpos neuronais adultos (anti-NeuN), astrócitos (anti-GFAP) e micróglia (anti-Iba1). Os resultados encontrados demonstraram que a LDE3H+ atravessa a BHE tanto nos animais sham quanto nos animais isquêmicos e que o tratamento com cLDE/MTX não reduz a área total de infarto primário, mas reduz consideravelmente a ativação microglial no centro da lesão, induzindo ainda a preservação neuronal na periferia do infarto, quando comparado com os animais controles, injetados apenas com a LDE não conjugada (P<0.01). Ainda, a astrocitose normalmente observada na isquemia cerebral se manteve inalterada. Os resultados indicam que o cLDE/MTX é um promissor agente antinflamatório e neuroprotetor neste modelo experimental de acidente vascular encefálico isquêmico. Estudos futuros são desejáveis para ampliar os conhecimentos acerca destes resultados, incluindo modelos animais com sobrevida mais prolongada.

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A Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é a principal neoplasia que acomete crianças e adolescentes, correspondendo a 25% dos tipos de câncer nesta faixa etária. Trata-se de uma neoplasiado sistema. Apesar dos avanços no tratamento, até um quarto dos pacientes com LLA ainda apresentam recaída, tendo associação com alterações genéticas recorrentes. Com isso, nos últimos anos, esforços intensivos vêm sendo dedicados a identificar alterações genéticas que contribuam para a leucemogênese, que influenciem a resposta ao tratamento e que possam ser aplicadas na clínica como novas ferramentas de prognóstico ou como novos alvos terapêuticos. Neste sentido, este projeto tem como objetivo avaliar a resposta terapêutica e o prognóstico de pacientes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda portadoras das principais fusões gênicas que possuem importância de diagnóstico, prognóstico e no direcionamento de ações terapêuticas da LLA como a TCF3-PBX1, MLL-AF4, BCR-ABL, TEL-AML1 e SIL-TAL, em pacientes pediátricos de um centro de referencia do Estado do Pará. Material e Métodos: As amostras de medula óssea e sangue periférico foram extraídos de 55 pacientes de 0 a 18 anos, portadoras de LLA e suas amostras foram submetidas a técnica de RT-PCR para pesquisa das fusões gênicas principais e realizada coleta de dados do protuário. Resultados: Os pacientes do sexo feminino apresentaram desfecho mais desfavorável que o sexo masculino (p= 0,059, IC 95% e OR= 0,26). Os pacientes com idade superior a 10 anos foram mais refratários ao tratamento inicial (p=0,017, IC 95% e OR= 1,25). A leucometria inicial apresentou média de 92.235 leucócitos e 35,3% apresentavam leucometria maior 50.000, sendo classificados com alto risco (p=0,000, IC=95% e OR= 26,15) e apresentam outros fatores de mau prognósticos como faixa etária de pior prognóstico (p= 0,004, IC 95% e OR=7) e classificação de Egil de LLA T (p= 0,001, IC 95% e OR= 15,5). A frequência encontrada de fusões foi de BCR-ABL -11%; MLL-AF4 - 3,6%; TEL-AML1 - 7,2%, E2A-PBX1 - 21,8% e SIL-TAL 5,4%. Os pacientes com fusão TEL-AML1 eram AR em sua maioria (p=0,026, IC=95% e OR= 0,82), os com MLL-AF4 apresentaram OR=1.33 para óbito, e todos foram a óbito (p=0,019 e IC 95%), os com SIL-TAL possuíam idade desfavorável ao diagnóstico, (p=0,017, IC 95% e OR=1,25) e leucometria inicial maior que 50.000 (p=0,039, IC 95% e OR 1,2). A refratariedade ao tratamento inicial foi de 9%, recidiva 18% e óbito 14,5%, não estando significamente associada ao gênero, idade, contagem leucocitária ao diagnóstico, linhagem celular ou presença de fusões. Conclusão: A frequência das fusões na população estudada deve ser melhor investigada, pois apresenta uma frequência muito diferente do observado em todas as pesquisas, o que pode contribuindo para uma população de pior prognóstico, diminuição da resposta terapêutica, aumento progressivo na taxa de recaída e óbitos futuramente. Os resultados do tratamento em crianças com LLA podem ser o reflexo das condições de assistência à saúde, situação socioeconômica e fatores genéticos associados. É importante que novos estudos sejam realizados no intuito de avaliar o impacto dessas variáveis no resultado do tratamento, pois crianças de países em desenvolvimento, como o Brasil quando expostas às condições ideais de tratamento, apresentam resultados semelhantes àqueles de países desenvolvidos.

 A baixa estatura (BE) é uma importante causa de encaminhamento para avaliação na endocrinologia pediátrica. A deficiência do hormônio do crescimento (DGH) precisa ser considerada quando outras causas de BE são excluídas, porém há limitações quanto ao estabelecimento de seu diagnóstico definitivo, sendo assunto de vários debates e controvérsias. Apesar de muito questionados, os testes de estímulo de GH ainda são considerados o padrão para a confirmação diagnóstica de DGH. O presente estudo objetivou avaliar a sensibilidade, especificidade e acurácia dos diferentes pontos de corte de pico de GH utilizados para o diagnóstico de DGH, sob o estímulo do teste de tolerância à insulina (TTI) e do teste da clonidina, além de identificar o melhor nivel de pico de GH para confirmar o diagnóstico por meio da abordagem da curva ROC (Receiver Operating Characteristics). Para este fim, foi realizado um estudo retrospectivo e de caráter observacional, a partir da coleta de dados clínicos e laboratoriais de 62 pacientes do serviço de endocrinologia do Hospital Universitário João de Barros Barreto (HUJBB). O padrão-ouro considerado para análise de desempenho dos pontos de corte em ambos os testes de estímulo de GH foi a resposta terapêutica. Assim, 26 pacientes que obtiveram acréscimo de altura de pelo menos 0,3 desvio-padrão ao final de um ano de tratamento com o GH recombinante humano (rhGH) foram classificados como DGH. Os pacientes que não obtiveram esse ganho foram classificados como não-DGH. Ambos os grupos partiram de estaturas médias semelhantes (p = 0,8155) e obtiverem ganho de estatura ao final do acompanhamento, porém esse ganho foi maior no grupo DGH em comparação ao não-DGH (20,5 ± 14,8 cm vs. 9,2 ± 6,7 cm, respectivamente; p = 0,0064). O grupo DGH apresentou pico mediano de GH significativamente menor em relação ao grupo não-DGH em ambos os testes (p < 0,0001). Foram definidas sensibilidade, especificidade e acurácia dos pontos de corte 3, 5, 7 e 10 ng/mL no TTI e no teste da clonidina, não sendo observada superioridade de um teste sobre o outro. Adicionalmente, foram encontrados os pontos de corte 7,92 ng/mL e 6,78 ng/mL para o TTI e teste da clonidina, respectivamente, a partir da construção da curva ROC, representando os níveis de pico de GH mais sensíveis e específicos para o diagnóstico de DGH. Concluímos que os pontos de corte encontrados neste estudo poderão representar uma ferramenta emergente na seleção de pacientes que provavelmente se beneficiariam do tratamento com rhGH, sendo eles DGH por uma causa conhecida ou mesmo DGHI.

A terapia com pressão expiratória positiva (PEP) é considerada segura e eficaz para a prevenção, reversão de atelectasias e remoção de secreções pulmonares. O objetivo do estudo experimental foi elaborar um dispositivo fisioterapêutico capaz de gerar pressão expiratória positiva para pacientes em respiração espontânea e avaliar seu desempenho mecânico. A composição do dispositivo fisioterapêutico constituiu inicialmente de 14 componentes, produzidos em alumínio e plástico, permitindo apresentar características de um resistor fluxo-dependente não gravitacional. As pressões foram registradas por meio do fluxômetro de alto fluxo modelo Certifir® FA TSI (TSI Corporated, EUA), para cada resistência de orifício com diâmetros de 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 e 5.0 mm, associados aos pesos diferenciados de cinco pistões (1.5, 1.6, 2.0, 3.2 e 3.8g) e fluxos constantes de 3, 5, 6, 9, 10 e 12 L/min. Entre os cinco pistões, observou-se que o pistão 4 (3.2g) apresentou melhor resultado estatisticamente significativo, alcançando uma pressão de 20 cmH2O com fluxos de 8,16 L/min. O dispositivo de PEP proposto pode gerar pressões terapêuticas entre 10 e 20 cmH2O, por meio de uma variação de fluxos expiratórios baixos, como recomendada para aparelhos de baixa pressão expiratória com resistência por orifício. Estudos futuros são necessários a fim de promover a validação do dispositivo fisioterapêutico em crianças saudáveis e posterior análise em pacientes com afecções pulmonares, para obter dados científicos que representem a nossa prática clínica.

O vírus da hepatite C (HCV) afeta cerca de 130-170 milhões de pessoas no mundo. O sexo, a idade, tabagismo, etilismo, ancestralidade e polimorfismos genéticos podem interferir na evolução da hepatite C. Este estudo elegeu para análise polimorfismos dos genes NFKB1, TYMS, UCP2 e SGSM3 pela relação que os mesmos tem com o risco de câncer hepático e progressão de fibrose em pacientes com hepatites crônicas. Por meio de questionários epidemiológico e clínico aplicados a esses pacientes, realizou-se um estudo transversal, observacional e descritivo para investigação de polimorfismos através de análise de fragmento, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130. Identificou-se a relação dos mesmos com a evolução desfavorável de 75 pacientes com hepatite C crônica, distribuídos em 2 grupos (com cirrose e sem cirrose), com ausência de coinfecção não sendo considerado a especificidade genotípica, que realizam acompanhamento ambulatorial em 2 instituições hospitalares de Belém-PA. Foi utilizado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade (MIAs) como método de controle genômico no estudo. Revelou-se que o sexo, a idade, o tabagismo, o etilismo, polimorfismos dos genes TYMS e polimorfismos no gene NFKB1 não apresentam significância estatística sendo, respectivamente: p=0,775; p= 0,070; p= 0,404; p= 0,498; p= 0,565 e p=0,809. Contudo, a ancestralidade genética africana e os polimorfismos dos genes UCP2 e SGSM3 apresentaram interessantes significâncias estatísticas, de modo que a ancestralidade africana foi mais frequente no grupo sem cirrose e um incremento de 10% levou a uma redução de 0,571 de chance de desenvolver cirrose hepática, conferindo, portanto, um efeito de proteção (P=0,0417; OR = 0,429; IC = 95%=0,170-0,898). Já o genótipo del/del do polimorfismo do gene UCP2, foi associado com uma diminuição do risco de desenvolver cirrose hepática (P=0,05; OR=0,0003; IC95%=0-1,90) e o genótipo del/del do polimorfismo do gene SGSM3 foi associado ao risco de desenvolvimento de cirrose hepática C (P=0,024; OR= 7,106; IC 95%= 1,295-39,007). Conclui-se, desta forma, a necessidade de se direcionar pesquisas à ancestralidade africana e aos polimorfismos dos genes UCP2 e SGSM3 afim de se proporcionar avanços para a medicina personalizada.

A perda de expressão de CDH1 é um evento frequente no câncer gástrico (CG), na manifestação esporádica e hereditária, importante no processo de invasão e metástase. Aproximadamente, 15-50% das famílias afetadas pela síndrome do câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) apresentam mutações germinativas no gene CDH1. Evidências demonstraram que hsa-miR-9 participa da regulação negativa desta proteína em câncer de mama e carcinoma hepatocelular. No presente estudo, foi investigada a possibilidade do hsa-miR-9 ser um mecanismo envolvido na perda de função de CDH1 em CGDH e CG esporádico. Para a quantificação relativa da expressão de hsa-miR-9 por PCR em tempo real, foram utilizadas amostras de 9 pacientes portadores de CGDH e amostras pareadas de CG esporádico e tecido não neoplásico adjacente de 138 pacientes. Adicionalmente, foi realizada a análise do número de cópias do gene MYC, um regulador positivo do hsa-miR-9, nas amostras de CGDH. A expressão de RNAm de CDH1 e da sua proteína nas amostras de CG esporádico foram realizadas por PCR em tempo real e Western-Blot, respectivamente. Nas amostras de CGDH, foi observado um aumento da expressão de hsa-miR-9 e do número de cópias do gene MYC (≥3 cópias) independente da presença de mutação germinativa no gene CDH1. No CG esporádico, foi observado uma redução da expressão de RNAm de CDH1, CDH1 e hsa-miR-9 no tumor em relação ao tecido não-neoplásico. Além disso, foi encontrada uma associação significativa da redução da expressão de CDH1 no tipo difuso e nos tumores avançados. A redução da expressão de RNAm CDH1, CDH1 e hsa-miR-9 também foi associada significativamente com a presença de metástase em linfonodo e estadiamento tumoral III-IV. Na análise de correlação, foi identificado uma correlação muito forte entre a expressão do RNAm e proteica de CDH1, e uma correlação forte entre a expressão de RNAm de CDH1 e hsa-miR-9, e a expressão proteica de CDH1 e hsa-miR-9. O hsa-miR-9 assume um caráter controverso em CG de acordo com o tipo de manifestação, ora desempenhando papel de oncomiR (CGDH), ora se comportando como tsmiR (esporádico). No CGDH, o aumento da expressão de hsa-miR-9 pode ser influenciado pela amplificação do gene MYC e sugerimos que funcione como mecanismo de segundo evento em portadores da síndrome CGDH com mutação germinativa no gene CDH1. Em relação ao CG esporádico, baseados na teoria do campo de cancerização, sugerimos que ocorre um aumento da expressão de hsa-miR-9 no tecido gástrico adjacente em relação ao tecido sem neoplasia, sendo essa elevação maior que no tumor, o que levaria a regulação negativa de CDH1, importante para transição epitélio-mesenquimal e iniciação do tumor.

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil.

No Norte do Brasil, o câncer gástrico (GC) é a segunda neoplasia mais frequente entre os homens e o terceiro nas mulheres, portanto, um importante problema de saúde pública. A investigação de fatores genéticos relacionados com características imunológicas pode auxiliar o entendimento da carcinogênese no CG. O objetivo do presente trabalho foi investigar polimorfismos presentes nos genes das interleucinas IL17^G-197A, IL 17F^A7488G, TNFα^G-308A, IL10^G-1082A, IL10^C-819T e IL10^C-592A, em amostras de pacientes com câncer gástrico e fenotipicamente normais. O grupo caso foi composto por 89 pacientes diagnosticados com CG, atendidos no Hospital HUJBB (Pará, Brasil). O grupo controle foi constituído de 100 indivíduos, não aparentados, sem câncer da mesma população. O material genético foi extraído a partir de 5 mL de sangue periférico pelo kit comercial de DNA da Roche, seguido de quantificação com o NanoDrop 1000 spectrophotometer. A análise molecular dos polimorfismos foi realizada por real-time PCR with TaqMan® probes. E as medidas de ancestralidade foram investigadas utilizando um painel de 48 marcadores autossômicos informativos de ancestralidade (AIMs). As proporções de ancestralidade de Europeu, Africano e Ameríndio foram estimadas usando o software STRUCTURE v.2.3.3. Como resultado, observou-se que a composição étnica do grupo caso foi de 41.5% Europeu, 30.4% Africana e 29% Ameríndia, enquanto no grupo controle foi de 72.4% Europeu, 9 % Africano e 19.5% Ameríndia. Em relação ao conjunto de marcadores da interleucina IL-10 (IL10^G-1082A, IL10^C-819T, IL10^C-592A), quando comparados os padrões genotípicos e haplotípicos observou-se que a distribuição haplotípica relacionada à elevada expressão (GCC/GCC, GCC/GCA, GCC/GTC, GCA/GCA, GCA/GTA) foi mais frequente no grupo de pacientes com câncer gástrico (P=1,15e-11;OR=2,630; IC 95%=2,116-3,271). Em indivíduos que possuíam o genótipo relacionado com a elevada produção de IL-10, detectou-se maior frequência da ancestralidade europeia no grupo de indivíduos controle (P=1e-06), enquanto no grupo de pacientes com CG observou significante frequência da ancestralidade africana (P=1.4e-5). Pacientes que apresentaram genótipos TNF-α AA e TNF-α AG para mutação no gene TNF-α, apresentam risco elevado para desenvolvimento do câncer (P <000.1; OR 10.375; IC 95% 3.149- 34.061). Conclui-se que pacientes que apresentam distribuição haplotípica dos marcadores da interleucina 10 (IL10^G-1082A, IL10^C-819T, IL10^C-592A) relacionados à elevada expressão e predominância de ancestralidade africana, possuem maior risco de desenvolvimento do CG.

As neoplasias do trato gastrointestinal constituem um importante problema de saúde pública no Brasil, como consequência de sua alta incidência e mortalidade. A radioterapia desempenha um papel fundamental como parte nos tratamentos dos tumores gástricos e de reto. O acúmulo de conhecimento na radiobiologia e os recentes avanços no entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos no comportamento das células tumorais e dos tecidos normais às radiações ionizantes têm demonstrado o importante papel dos genes de reparo do DNA. O gene XRCC-1 (do inglês, x-ray repair cross complementing) desempenha importante papel no reparo das lesões radioinduzidas, atuando na resposta das lesões de fita única através do reparo por excisão de base (BER). Polimorfismos do gene XRCC-1 podem influenciar na resposta do paciente à radioterapia, assim como na toxicidade apresentada nos mesmos. No presente estudo avaliamos a ocorrência de toxicidade em pacientes com câncer de estômago e reto submetidos ao tratamento com radio e quimioterapia e sua relação com a ocorrência de dois polimorfismos do gene XRCC1, C194T (rs1799782) e do tipo INDEL 4 pb GGCC (rs3213239). Encontramos uma taxa de toxicidade aguda de 64,5 %, mas somente 24,5 % com graus 3 ou 4. As taxas de toxicidades específicas graus 3 ou 4 encontras foram 16,3 % de diarreia, 6% dermatite e 6% náuseas. Não houve correlação significativa entre os polimorfismos C194T (rs1799782) e INDEL (rs3213239) e as toxicidades relatadas, exceto quando avaliamos separadamente os pacientes com neoplasia de reto. Nestes, o alelo T do C194T, seja em homozigose ou heterozigose com alelo dominante está relacionada a uma maior incidência de náuseas com um risco 10,5 vezes maior e p= 0,03. Apesar desta correlação positiva, acreditamos que o úmero de pacientes do nosso estudo foi insuficiente para encontrarmos correlação entre as outras toxicidades e os polimorfismos

O câncer de pênis é uma doença rara em nações desenvolvidas, sendo mais comum em regiões em desenvolvimento figurando como um importante problema de saúde pública, por ter um caráter mutilante, que pode acarretar problemas psicológicos e sociais ao paciente acometido. O fator prognóstico mais importante do câncer de pênis é o comprometimento linfonodal e a presença de metástases à distância. Os pacientes que apresentam estas características raramente sobrevivem por cinco anos. Por outro lado, nos estadios iniciais da doença o prognóstico é bom, obtendo-se cura na maioria dos casos. Na busca por indicadores prognósticos mais confiáveis, inúmeros genes/proteínas associados à carcinogênese peniana têm sido avaliados vislumbrando um melhor entendimento deste processo, para que métodos mais precisos de diagnósticos identifiquem pacientes com doenças mais agressivas de modo mais confiável, e então submetidos a um tratamento primário mais eficaz e a uma maior sobrevida. Algumas classes de marcadores epiteliais e mesenquimais têm sido utilizadas para determinar a presença de transição epitélio mesenquimal em tecidos neoplásicos. Essas classes abrangem proteínas de superfície como a E-caderina, e marcadores do citoesqueleto, como vimentina, β-catenina e fatores de transcrição como Snail, Slug e Twist1. Com este enfoque, realizamos um estudo retrospectivo, onde foram analisados um total de 109 pacientes do Hospital Ophir Loyola, no período de janeiro 2012 a novembro 2014. Foi investigado a expressão proteica do Twist1, Kai1 e E-caderina em tecidos de pênis com lesões benignas e malignas, buscando evidenciar o padrão de imunorreatividade das proteínas Twist1, Kai1 e E-caderina em câncer de pênis e tecidos não neoplásicos, assim como correlacionar o padrão de imunorreatividade destas proteínas quanto às características de progressão e invasão do câncer de pênis e demais características clínico-patológicas do tumor estudado. Em relação a E-caderina, 48,6% dos pacientes apresentavam expressão reduzida desta proteína , quando comparadas a tecidos não neoplásicos, porém não houve associação da expressão alterada da E-caderina com outros fatores clínicos ou patológico, já a expressão aumentada do Twist1 esteve associada com tumores mais avançados conforme a classificação TNM, no que se refere a proteína Kai1, não se pôde encontrar associação entre a expressão defeituosa desta com fatores histopatológicos. Houve significância estatística quando da expressão defeituosa de forma simultânea de E-caderina e Twist1, neste contexto, obtivemos um resultado inconclusivo sobre a associação entre E-caderina e Kai1, e não houve significância estatística em relação a analise entre as proteínas Twist1 e Kai1.

No mundo a hipovitaminose D vem sendo cada dia mais estudada, sendo sua prevalência ainda desconhecida em diversos grupos populacionais. A nefropatia diabética tem alcançado em algumas estatísticas níveis epidêmicos, sendo sua incidência crescente. Estudos diversos mostram relação direta entre o desenvolvimento de Nefropatia Diabética e a hipovitaminose D, tanto como causa quanto consequência, sendo que ainda não está bem estabelecido qual a influência exata de um sobre o outro. No presente trabalho serão determinados os níveis de vitamina D e microalbuminúria em diabéticos tipo 1, bem como será realizada a correlação entre hipovitaminose D e microalbuminúria.

A tuberculose persiste como um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas provoca um grande número de hospitalizações, podendo ser fatal se o tratamento não for interrompido. Os mecanismos da hepatite induzida pelas medicações antituberculosas ainda não froam esclarecidos e estudos sugerem que mecanismos imunológicos estão envolvidos na sua patogênese. A citocina TNF-α é um dos principais mediadores inflamatórios do sistema imunológico e variações em seus níveis parecem estar relacionadas a patogênese da hepatite induzida por fármacos. Diferenças observadas nos níveis dessa citocina podem estar relacionadas com polimorfismos no gene TNF. O conhecimento de polimorfismos no gene TNF envolvidos desenvolvimento de hepatotoxicidade por medicações antituberculosas permitirá a utilização desses marcadores moleculares para melhorar o manejo terapêutico nesses pacientes. O presente estudo investigou a influência dos polimorfismos -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) e -857C>T (rs1799724) do TNF no desenvolvimento da hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 68 pacientes com tuberculose que apresentaram hepatotoxicidade ao esquema básico composto de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (2RHZE/4RH) e 191 pacientes sem efeitos adversos a terapia. Os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, e forneceram dados clínicos e epidemiológicos e amostras de sangue para perfil genético. Os polimorfismos foram determinados por PCR em tempo real com sondas TaqMan. Comparando a frequência dos genótipos entre os casos e controles, identificou-se uma diferença significativa na distribuição dos genótipos do SNP -1031C>T (p = 0,003). A frequência dos homozigotos -1031CC foi maior no grupo caso (8,8%) do que no grupo controle (1,6%). Os pacientes homozigotos -1031CC apresentaram um risco aumentado para o desenvolvimento de hepatotoxicidade quando comparados ao homozigotos -1031TT ou aos portadores do alelo T (OR = 8,632, p = 0,014 e OR = 11,355, p = 0,004). Concluímos que o SNP -1031C>T do gene TNF foi significativamente associado com a susceptibilidade à hepatite induzida por medicações antituberculosas na população do norte do Brasil.

O estado nutricional de indivíduos portadores de carcinoma gastrointestinal é frequentemente
afetado, sendo agravado em função da carcinogênese promover ativação do processo
inflamatório e consequente ativação do sistema imunológico, com produção de citocinas e
proteínas de fase aguda, como proteína C- reativa, que resulta no hipermetabolismo, acelerando
a perda de peso e progredindo para o quadro de caquexia. Este trabalho teve como objetivo
analisar o estado nutricional e os marcadores clínico-bioquímicos em indivíduos portadores de
carcinoma gastrointestinal, atendidos no Hospital Universitário João de Barros Barreto
(HUJBB), em Belém-PA. Foi realizado estudo transversal, descritivo, observacional com
pacientes adultos e idosos, portadores de carcinoma gastrointestinal atendidos na Unidade de
Alta Complexidade em Oncologia e na clínica cirúrgica do HUJBB, no período de dezembro
de 2013 a julho de 2014. Realizou-se avaliação nutricional por meio de parâmetros
antropométricos, que incluíram índice de massa corporal (IMC), percentual de perda de peso
(%PP), circunferência do braço (CB), circunferência muscular do braço (CMB), área muscular
do braço corrigida (AMBc), prega cutânea triciptal (PCT) e músculo adutor do polegar (MAP),
parâmetros bioquímicos, por meio da classificação da hemoglobina, contagem total de
linfócitos (CTL), albumina, transferrina, índice de prognóstico inflamatório-nutricional (IPIN)
e parâmetros subjetivos, utilizando-se a avaliação subjetiva global produzida pelo paciente
(ASG-PPP), além da identificação e classificação da caquexia. Foram avaliados 44 pacientes,
sendo 63,30% do sexo masculino com idade média de 61,2 anos (±13,3). 95,50% eram naturais
do Pará, 45,50% residentes no interior, 50,00% apresentavam escolaridade em ensino
fundamental incompleto e 52,30% não possuíam renda familiar. Do total de pacientes
avaliados, 63,60% possuíam neoplasia de estômago; destes, 50,00% estavam em estádio clínico
IV e 73,30% em tratamento cirúrgico, com tempo médio de internação de 45,85 dias (±32,97).
Na avaliação nutricional, verificou-se 20,50% de eutrofia para adultos e 42,30% para idosos,
por meio do IMC, porém, em avaliação isolada dos compartimentos muscular e adiposo,
verificou-se 59,10% de depleção grave por meio da AMBc, 54,50% por meio da PCT e 75,00%
com presença de depleção em algum grau em CB e 68,18% em CMB. A perda de peso grave
foi verificada em 61,36% dos pacientes avaliados e no MAP, obteve-se maior prevalência de
depleção moderada (30,20%). Nos parâmetros bioquímicos, observou-se redução grave em
hemoglobina em 61,40% dos pacientes, depleção leve em CTL em 56,80%, de albumina em
47,70% e depleção moderada de transferrina em 45,50%. Na avaliação do IPIN, verificou-se
médio risco de complicação para 56,80% dos pacientes avaliados. Na ASG-PPP, 63,60% dos
pacientes foram classificados em desnutrição grave e a presença de caquexia sintomática foi de
54,50%. No que se refere à análise de correlação, constatou-se que houve correlação positiva e
significativa de IMC com CMB, CB, PCT, AMBc, MAP e Hemoglobina; CMB com CB e
AMBc; CB com PCT, AMBc, MAP, e hemoglobina; PCT com AMBc; AMBc com MAP. Na
análise de componente principal, verificou-se como métodos mais sensíveis para a detecção de
desnutrição a avaliação de CB, AMBc, CMB, IMC, PCT, MAP, IPIN e avaliação da caquexia.
Desta forma, os resultados obtidos no presente estudo evidenciam o comprometimento
nutricional em pacientes portadores de carcinoma gastrointestinal, por diferentes parâmetros,
demonstrando assim que a desnutrição ocorre de forma global, com perdas tanto de tecido
adiposo quanto de tecido muscular, assim como alterações a nível bioquímico.
Es

Nos últimos anos, novos anticoagulantes têm sido desenvolvidos com o obje- tivo de minimizar as dificuldades encontradas no manejo clínico das drogas conven- cionais, porém não existem dados publicados sobre a sua farmacogenética. Dian- te da hipótese de que os polimorfismos relacionados à sua metabolização possam ser fonte de variabilidade genética, o presente estudo objetiva realizar inferências de epidemiologia molecular dos polimorfismos nos genes CyP3a4 (rs2246709) e CyP2j2 (rs890293), relacionados ao metabolismo do Rivaroxaban, um novo inibidor direto do fator Xa. São analisadas 136 amostras de indivíduos sau- dáveis de uma população do Norte do Brasil que apresenta um elevado grau de mistura interétnica. Para alcançar o objetivo farmacogenético foi realizada, em para- lelo, análise de ancestralidade genômica nos indivíduos investigados. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os genótipos do CyP3a4 observados no estudo, quando comparados a todas as populações ancestrais para o polimorfis- mo 99365719 a>G (P<0,05). a população miscigenada do norte do Brasil, portanto, apresentou diferença na distribuição das frequências genotípicas em relação aos grupos ancestrais, formadores de nossa população. O mesmo achado não é ob- servado para polimorfismo do gene do CyP2j2. Destaca-se que o polimorfismo no gene do CyP3a4, na amostra investigada, sofre influência da contribuição étnica européia individual. Considerando, a elevada miscigenação que caracteriza a po- pulação local e o avanço da Farmacogenômica na medicina atual, os dados podem contribuir para a melhor compreensão da farmacogenética do novo anticoagulante.

O câncer colorretal é um grave problema de saúde pública na região norte, sendo a 3a neoplasia mais frequente entre os homens e a 2a entre as mulheres. Cerca de 10% destes tumores são hereditários e a polipose adenomatosa familial está entre as principais causas destes. Mutações no gene APC são responsáveis pelo desenvolvimento de tumores nestes pacientes e estão presentes desde a fase mais precoce na carcinogênese, além disso, existe uma relação entre o tipo de mutação e apresentação clínica da doença. Até o presente momento não existe uma publicação com o perfil de mutação do gene APC na região norte do país. Este trabalho tem como objetivo principal, identificar o perfil de mutações no gene APC em famílias do estado do Pará. Um total de 15 pacientes foi analisado provenientes de cinco famílias, todos atendidos no UNACON do HUJBB. Foi realizado a extração de DNA do sangue periférico e realizado um sequenciamento direto em um membro de cada família, obtendo desta forma um screening molecular e os demais membros da família foram genotipados pela técnica ARMS. A análise estatística foi realizada pelos softwares que acompanham o próprio produto. Neste estudo foram encontrados mutações nos 15 membros estudados (provenientes das 5 famílias), 40% das quais eram do tipo frameshift, 35% silenciadoras e 20% nonsense. Sendo que 60% de todas as mutações ocorreram na região MCR. Entre as três mutações mais frequentes na literatura, neste estudo foram encontradas duas: códon 1309 (em 40% dos indivíduos) e no códon 1061 (em 10% dos indivíduos). Estes números foram bem diferentes dos encontrados na literatura, reforçando o papel da miscigenação  na frequência das mutações. A mutação c.3956delC foi a única encontrada em todas as famílias analisadas, o que pode comportar-se como um forte biomarcador desta síndrome. A avaliação clínica dos pacientes confirmou a correlação genótipo/fenótipo, sendo um fator determinante para o direcionamento clínico e aconselhamento genético. A plataforma confeccionada para análise de mutações pela técnica ARMS será de grande utilidade, já que conseguiu detectar mutações no 15 indivíduos estudados a um custo bem inferior que o sequenciamento direto por PCR.